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Qué Significa El Sistema Inmunológico?

Qué Significa El Sistema Inmunológico
Red compleja de células, tejidos, órganos y las sustancias que estos producen, y que ayudan al cuerpo a combatir infecciones y otras enfermedades.

¿Dónde se encuentra el sistema inmunológico?

Audio Your browser does not support the audio element.3749.mp3 Compleja red de células, tejidos y órganos especializados que reconocen las sustancias extrañas, principalmente los microorganismos patógenos (causantes de enfermedades), como bacterias, virus, parásitos y hongos, y defienden al cuerpo contra ellos.

Los órganos y tejidos del sistema inmunitario incluyen la médula ósea, el bazo, el timo, las amígdalas, las membranas mucosas, y la piel. Los vasos linfáticos del sistema inmunitario acarrean inmunocitos que luego se convergen en los ganglios linfáticos ubicados en todo el cuerpo. Un ganglio linfático inflamado a menudo indica una respuesta inmunitaria activa a una sustancia extraña.

El VIH destruye gradualmente el sistema inmunitario. Imágene(s): (Haga clic para ampliar)

¿Cuáles son las enfermedades que afectan el sistema inmunológico?

Causas comunes que debilitan el sistema inmune – Algunas de las causas que leerás a continuación te las puedes imaginar de antemano, pero la cuestión es si realmente las estás teniendo en cuenta y estás poniendo solución a esta situación. Será esencial para que las épocas de frío y catarros no te cojan desprevenido/a. Siempre es recomendable acudir a un especialista e ir a terapia psicológica si se necesita, pero el deporte, el yoga y las prácticas de actividad física similares ayudan al control del estrés, Además de actuar frente al estrés propiamente, el ejercicio aeróbico estimula el sistema inmune de forma positiva.

  • Asociado a lo anterior, la falta de sueño puede ser uno de los síntomas o causas de la ansiedad y estrés que sientes, lo que genera más daño a tu sistema inmunológico,
  • Por tanto, se trata de otra causa a trabajar en tu día a día.
  • Mantener las horas de sueño entre 7 y 8 horas es fundamental para el descanso real de nuestro organismo de forma que puedan reiniciarse todos sus sistemas.

Concretamente, dormir poco genera que el cuerpo no libere suficientes citocinas y, por ende, baje la producción de anticuerpos, Se pueden causar perturbaciones en el equilibrio entre el cortisol y la melatonina. Algunos de los consejos habituales para reducir el insomnio son marcar rutinas, mantener una buena temperatura en la habitación, evitar las cenas copiosas, no realizar ejercicio en las dos horas previas al sueño y no usar pantallas antes de dormir. Qué Significa El Sistema Inmunológico Una dieta pobre es la causa más habitual en la bajada de defensas de tu organismo puesto que afecta, entre otros procesos, a la cantidad generada de glóbulos blancos. Como no podía ser de otra manera, para el fortalecimiento del sistema inmunitario, las frutas y verduras son básicas en tu alimentación.

  1. Una dieta equilibrada proporciona las cantidades adecuadas de nutrientes (proteínas, azúcares, grasas, vitaminas, y minerales).
  2. Además, es muy importante beber mucha agua.
  3. No pierdas de vista el agua porque es una aliada de lujo.
  4. Contar con valores bajos de vitaminas A, B o D, entre otras, pueden causar una menor respuesta ante infecciones y reducir la formación de anticuerpos y linfocitos.

Por su parte, una ingesta elevada de azúcares y alimentos ricos en grasas y el consumo de alcohol afectan negativamente a tu sistema digestivo lo que genera complicaciones en el sistema inmune. Por supuesto, la obesidad afecta a la integridad de nuestros sistemas.

  • Desde Bioithas recomendamos contribuir al buen funcionamiento del sistema inmune a través de complementos alimenticios,
  • En concreto, nuestros estudios clínicos de investigación han dado como resultado el producto Bioithas Inmune que contiene vitamina C y los probióticos Kluyveromyces marxianus y Bifidobacterium longum.

Por supuesto, el consumo (además del abuso) de tabaco, alcohol o medicamentos afectan al sistema inmune y aumentan el riesgo de que nuestro cuerpo se exponga a las infecciones. En el caso de fármacos recetados ante enfermedades importantes, los profesionales médicos harán los estudios necesarios para contrarrestar esa bajada de defensas.

  1. Es el caso de medicamentos inmunosupresores y corticosteroides.
  2. No obstante, si se trata de la ingesta de antibióticos o descongestionantes por catarro o gripe, es posible que no seamos tan conscientes de que la ayuda de dichos medicamentos puede haber afectado nuestro sistema digestivo y debamos ayudar a su vuelta al normal funcionamiento.

En ese sentido, los complementos alimenticios pueden contribuir al normal funcionamiento del sistema digestivo. Por ejemplo, nuestro producto Bioithas Digest contiene calcio, que ayuda al funcionamiento normal de las enzimas digestivas, y las cepas probióticas Lacticaseibacillus rhamnosus y Kluyveromyces marxianus.

En resumen, el sistema inmune es el conjunto de elementos biológicos que permite mantener el equilibrio interno frente a agentes externos dañinos. No obstante, ese estado de equilibrio no es azar, depende de factores como los que hemos visto anteriormente. Ante ellos, pon solución para defender tu organismo y sentirte mejor cada día.

Ahora que ya sabes más sobre cómo proteger tu sistema inmunitario Descubre nuestro artículo sobre cómo mejorar la mala digestión, ¡Sigue nuestros consejos!

¿Qué es el sistema inmunológico y cuál es su importancia?

¿Qué es el sistema inmunitario? – El sistema inmunitario protege el cuerpo de su hujo de invasores externos tales como bacterias. virus, hongos y toxinas (sustancias químicas producidas por los microbios). Está constituido por diferentes órganos, células y proteínas que trabajan conjuntamente.

El sistema inmunitario consta de dos partes principales: el sistema inmunitario innato, que es el con el que se nace, y el sistema inmunitario adaptativo, el cual se adquiere cuando el cuerpo está expuesto a microbios o a las sustancias químicas que liberan los microbios. Estos dos sistemas inmunitarios trabajan conjuntamente.

El sistema inmunitario innato es el sistema de respuesta rápida de su hijo, el cual patrulla su cuerpo y produce la primera respuesta cuando encuentra un invasor. El sistema inmunitario innato es heredado y se encuentra activo desde el momento que nace su hijo.

  • Cuando este sistema reconoce a un invasor, entra en acción inmediatamente.
  • Las células de este sistema inmunitario rodean y encierran al invasor.
  • Luego el invasor es eliminado dentro de la células del sistema inmunitario.
  • Estas células se llaman fagocitos.
  • El sistema inmunitario adquirido, con la ayuda del sistema inmunitario innato, produce células (anticuerpos) para proteger a su cuerpo de invasores específicos.

Estos anticuerpos son desarrollados por las células llamadas linfocitos B después de que el cuerpo ha estado expuesto al invasor. Estos anticuerpos permanecen en el cuerpo de su hijo. Pueden tardarse varios días para que estos anticuerpos se desarrollen, pero después de la primera exposición, el sistema inmunitario reconocerá al invasor y lo defenderá contra él. Haga clic en la imagen para ampliarla.

Adenoides. Dos glándulas ubicadas en la parte posterior del conducto nasal. Médula ósea, El tejido suave y esponjoso que se encuentra en las cavidades óseas. Ganglios linfáticos. Pequeños órganos con forma de frijol que se encuentran por todo el cuerpo y se conectan a través de los vasos linfáticos. Vasos linfáticos. Red de canales por todo el cuerpo que transportan linfocitos hacia los órganos linfoides y el torrente sanguíneo. Placas de Peyer. Tejido linfático en el intestino delgado. Bazo. Órgano del tamaño de un puño ubicado en la cavidad abdominal. Timo. Dos lóbulos que se unen por delante de la tráquea, detrás del esternón. Amígdalas. Dos masas ovaladas en la parte posterior de la garganta.

¿Cómo hacer más fuerte el sistema inmune?

Un estilo de vida saludable ofrece muchos beneficios, incluida la ayuda para prevenir enfermedades cardíacas, diabetes tipo 2, obesidad y otras enfermedades crónicas (enlace solo en inglés). Otro beneficio importante es que la inmunidad se ve reforzada por rutinas saludables.

El sistema inmunológico protege el cuerpo de infecciones y enfermedades; combate todo, desde los virus del resfriado y la gripe hasta enfermedades graves como el cáncer. Nuestros sistemas inmunológicos son complejos y están influenciados por muchos factores. Las vacunas desarrollan inmunidad (enlace solo en inglés) contra enfermedades específicas.

Algunas formas adicionales en las que puede fortalecer su sistema inmunológico son comer bien, estar físicamente activo, mantener un peso saludable, dormir lo suficiente, no fumar y evitar el consumo excesivo de alcohol.

¿Qué causa el sistema inmunológico bajo?

Si sientes cansancio de forma continua y tu cuerpo te pide quedarse en casa, puede ser un claro síntoma de defensas bajas. El sistema inmunológico es el responsable de protegernos frente a sustancias nocivas como bacterias, virus, hongos y parásitos, evitando así posibles infecciones o enfermedades.

  • No obstante, en ocasiones es posible que se debilite y por ello que esté expuesto ante estos agentes externos.
  • Un sistema inmunológico puede estar debilitado por diferentes motivos: llevar una mala alimentación, cambios de temperatura frecuentes, exposición a contaminación o padecer enfermedades que afectan al sistema inmune como la anemia, entre otras.

Cuando esto pasa, el cuerpo suele mostrar algunos indicios. Pero ¿cuáles son las señales de alarma?

Cansancio permanente: estar agotados recién levantados o al realizar esfuerzos mínimos son síntomas para tener en cuenta que, probablemente, las defensas estén bajas. Caída del cabello: es cierto que la caída del cabello puede producirse por muchos motivos, pero si es frecuente y prolongada lo mejor es acudir al médico, ya que podría ser una señal de alerta de un sistema inmune debilitado. Infecciones y resfriados frecuentes: un posible síntoma también es el hecho de tener infecciones y resfriados leves de manera frecuente. Las más comunes en este caso son la infección de orina, encías inflamadas o enrojecidas, diarrea Alergias: el polen o el polvo son ejemplos de agentes de nuestro alrededor que pueden producirnos alergias; no obstante, si son muy frecuentes también pasan a ser un posible síntoma de que puedes tener el sistema inmunitario débil. Cicatrización lenta de las heridas: si hasta un pequeño corte tarda muchos días en cicatrizar y, además, te duele puede significar que tu sistema inmunitario no te esté defendiendo correctamente.

¿Qué ocurre cuando el sistema inmunológico no funciona correctamente?

¿Qué problemas puede tener el sistema inmunitario? – A veces, una persona puede tener una respuesta inmune aunque no exista una amenaza real. Esto puede provocar problemas como alergias, asma y enfermedades autoinmunes, Si tiene una enfermedad autoinmune, su sistema inmunitario ataca por error a las células sanas de su cuerpo.

  • Otros problemas del sistema inmunitario ocurren cuando no funciona bien.
  • Estos problemas incluyen enfermedades por inmunodeficiencia.
  • Si tiene una enfermedad de inmunodeficiencia, se enferma con más frecuencia.
  • Sus infecciones pueden durar más y pueden ser más graves y más difíciles de tratar.
  • A menudo son trastornos genéticos,

Existen otras enfermedades que pueden afectar su sistema inmunitario. Por ejemplo, el VIH es un virus que daña su sistema inmunitario al destruir sus glóbulos blancos. Si el VIH no se trata, puede causar sida (síndrome de inmunodeficiencia adquirida). Las personas con sida tienen gravemente dañado su sistema inmunitario y sufren muchas enfermedades serias.

¿Cuáles son los alimentos que suben las defensas?

¿Cómo tener un sistema inmunológico fuerte? – A nivel general, la dieta que incluye todo esto es la mediterránea, considerada el modelo de dieta sana, ya que aporta grandes cantidades de frutas y verduras, lácteos, cereales integrales, grasas de buena calidad como el del aceite de oliva y la palta, y grasas omega 3 de los pescados.

Uno de los pilares para un buen sistema inmunológico son las vitaminas, esenciales para que el organismo funcione bien, la falta de alguna va a producir una alteración. Para tener una ingesta adecuada de ellas, basta con una dieta balanceada, exceptuando la vitamina D, que se obtiene de la exposición al sol y de la dieta, aunque ambas fuentes muchas veces no son capaces de cubrir los requerimientos.

Si no es posible, se recomienda tomar suplementos de esta vitamina. Las más conocidas por su rol en las defensas son la A y C. Esta última es la que más se consume para evitar enfermedades respiratorias, sin embargo, esto no ha sido comprobado médicamente.

  • Por esto, no es necesario ingerirla como suplementos.
  • Actualmente, se ha visto un rol muy importante de la vitamina D en la prevención de enfermedades respiratorias, incluyendo el Covid-19.
  • Tampoco deben faltar el hierro, zinc y selenio, minerales que también ayudan a un adecuado funcionamiento del sistema inmune.

La Dra. Reyes dice que algunos alimentos que fortalecen las defensas son:

Cítricos: kiwis, naranjas, clementinas, limones, por su alto contenido en vitamina C.Berries ( arándanos, frutillas, frambuesas, maqui), por tener antioxidantes.Verduras: cebolla, ajo, repollo, kale, espinacas, coliflor y brócoli, porque contienen antioxidantes y anticancerígenos. Asimismo, zanahoria y zapallo, las que aportan vitamina A (carotenos).Salmón y pescados grasos que contienen ácidos grasos Omega 3 y vitamina E.Carnes, las que aportan proteínas de buena calidad, esenciales para la producción de anticuerpos. También hierro, zinc y vitamina B12,

Se aconseja preferir las carnes blancas y dejar las rojas para máximo dos veces a la semana y, en lo posible, que sean bajas en grasa.

Legumbres por su alto contenido de proteínas, minerales y fibra.Lácteos, que contienen proteínas y vitamina D.Huevo: tiene doble beneficio, ya que en la yema se encuentra la vitamina D y las claras son fuente de proteínas de la mejor calidad.

A esto se debe sumar el consumo diario de dos litros de líquidos (en adulto), ya sea agua o infusiones de hierbas, porque estar bien hidratado es beneficioso para el funcionamiento de todo el organismo. Al respecto, asegura que hay que tomar líquidos antes de sentir sed, porque este reflejo significa que ya se está deshidratado y, además, se va perdiendo con los años.

¿Qué nutrientes necesita el sistema inmunológico?

Trabajos Originales Importancia de la nutrición en la defensa inmunitaria. Papel de la leche y sus componentes naturales Importance of nutrition for immune defense. The role of milk and its natural components Laura María Bermejo López 1, Aránzazu Aparicio 1, Viviana Loria Kohen 1, Ana M López-Sobaler 1, Rosa M Ortega 1 1 Departamento de Nutrición y Ciencia de los Alimentos.

Facultad de Farmacia. Universidad Complutense de Madrid. Madrid. Grupo de investigación VALORNUT-UCM (920030). Universidad Complutense de Madrid. Madrid Resumen El sistema inmunitario es un sistema complejo e integrado cuya función principal es proteger al organismo de agresiones externas provocadas por microorganismos, alergenos o agentes tóxicos.

Diferentes estudios ponen de manifiesto que el mantenimiento de las cantidades óptimas de diferentes nutrientes es esencial para garantizar la síntesis de diferentes factores y mediadores de este sistema. Entre los nutrientes y compuestos bioactivos con mayor interés destacan: las vitaminas A, B 6, B 12, C, D, E, ácido fólico (B 9 ) y biotina (B 7 ); minerales como el zinc, hierro, selenio, magnesio y cobre; proteínas (lactoferrina) y péptidos bioactivos; ácidos grasos omega-3, y otros nutrientes y compuestos bioactivos como fibra, polifenoles, carotenoides, probióticos, etc.

El seguimiento de una dieta variada y equilibrada que incluya las raciones recomendadas por las guías alimentarias para cada grupo de alimentos es fundamental para alcanzar los requerimientos de estos nutrientes. Y entre los grupos de alimentos a los que se debe prestar especial atención están: las frutas y verduras (por su alto contenido en micronutrientes y compuestos antioxidantes), los pescados azules (por contener omega-3) y los lácteos (por ser alimentos con gran cantidad de nutrientes).

En concreto, la leche, especialmente enriquecida, contiene muchos de los nutrientes anteriormente mencionados y su consumo diario, dentro de una dieta equilibrada, puede contribuir a cubrir cantidades importantes de sus valores de referencia. Por último, es importante considerar las leches enriquecidas como una buena alternativa dietética para aumentar la ingesta de muchos nutrientes importantes para el buen funcionamiento del sistema inmune y, en especial, de algunos de ellos, como la vitamina D, en los que un gran porcentaje de la población presenta deficiencias nutricionales.

Palabras clave: Sistema inmunitario; Leche; Leche enriquecida; Nutrientes; Compuestos bioactivos Abstract The immune system is a complex and integrated system whose main function is to protect the body from external aggression by microorganisms, allergens, or toxic agents. Different studies show that maintaining optimal amounts of different nutrients in the body is essential to ensure the synthesis of different factors related to the immune system.

Most interesting nutrients and bioactive compounds include: vitamins A, B 6, B 12, C, D, E, folic acid (B 9 ) and biotin (B 7 ); minerals such as zinc, iron, selenium, magnesium and copper; proteins (lactoferrin) and bioactive peptides; omega-3 fatty acids; and other nutrients and bioactive compounds such as fiber, polyphenols, carotenoids, probiotics, etc.

Following a varied and balanced diet, including the servings recommended by food guides for each food group, is essential to achieve nutrient requirements. Food groups to which special attention should be paid are: fruits and vegetables (because of their high content in micronutrients and antioxidant compounds), fatty fish (because it contains omega-3 fatty acids), and dairy products (because this group contains a large number of nutrients).

In particular, milk–especially enriched milk–contains many of the nutrients mentioned above. Moreover, their daily consumption, within a balanced diet, can help significantly cover their nutrient reference values. Finally, it is important to consider enriched kind of milk as a good dietary alternative to increase the intake of some important nutrients for the proper functioning of the immune system, most especially some of them such as vitamin D, since a large percentage of the population have nutritional deficiencies.

Keywords: Immune system; Milk; Enriched milk; Nutrients; Bioactive compounds INTRODUCCIÓN El sistema inmunitario (SI), a través del sistema inmune innato (SII) y del sistema inmune adaptativo (SIA), tiene la función principal de proteger al organismo de las agresiones externas provocadas por microorganismos, alergenos y agentes tóxicos ( 1, 2 ).

El SII es la primera línea de defensa del organismo y actúa a través de mecanismos preexistentes que se activan de manera rápida (en las primeras horas) y poco específica, haciendo que el organismo responda de la misma manera frente a diferentes estímulos agresores, pudiendo no distinguir diferencias sutiles entre ellos.

  1. Entre sus principales componentes se encuentran las barreras físicas y químicas (epitelios, enzimas, etc.), las células fagocíticas (neutrófilos, macrófagos), las células NK ( natural killer ), el sistema del complemento, las citocinas, etc.
  2. Por el contrario, el SIA es específico para las distintas moléculas (antígenos) y se diferencia del SII en que mejora la capacidad defensiva frente a exposiciones sucesivas.

Por tanto, esta respuesta posee memoria, siendo más eficaz y precoz frente a las reexposiciones al mismo agente agresor. Los principales elementos del SIA son los linfocitos B y los linfocitos T. Los linfocitos B son los responsables de la inmunidad humoral y su función principal es defender al huésped contra agentes agresores por medio de la secreción de anticuerpos que reconocen moléculas antigénicas.

Los linfocitos T son los responsables de la inmunidad celular; una vez activados tras la presentación de un antígeno, pueden ejercer diferentes acciones: destruir células infectadas y activar macrófagos, linfocitos B u otros linfocitos T mediante la liberación de citocinas y otras proteínas co-estimuladoras que se encuentran en su membrana celular.

Por tanto, aunque de manera funcional el SI se clasifica en SII y SIA, esta clasificación es solo didáctica ya que ambos sistemas funcionan de manera compleja e integrada. Cuando este complejo sistema de defensa falla, aparecen los denominados trastornos inmunológicos, que son un grupo de enfermedades donde los mecanismos del SI se encuentran alterados o ausentes.

  • Aquí podemos encontrar patologías como las enfermedades autoinmunes, las infecciones, las reacciones alérgicas, etc.
  • Por tanto, el funcionamiento del SI es un buen marcador del estado de salud de un individuo y mantenerlo en buen estado es de gran importancia ( 1, 2 ).
  • IMPORTANCIA DE LA NUTRICIÓN EN EL SISTEMA INMUNITARIO Diferentes estudios ponen de manifiesto que mantener cantidades óptimas de diferentes nutrientes en el organismo es esencial para garantizar la síntesis de diferentes factores y mediadores del SI, así como para promover la proliferación de las células inmunitarias.

De hecho, las deficiencias de algunos nutrientes se relacionan con el aumento del riesgo de padecer enfermedades infecciosas, patologías autoinmunes y alergias, y con el agravamiento de otras patologías, especialmente las relacionadas con el aumento del estado inflamatorio ( 1 ). *Nutrientes o compuestos bioactivos presentes en la leche de manera natural, MICRONUTRIENTES Entre los micronutrientes de mayor interés por sus efectos sobre el SI destacan las vitaminas A, B 6, B 12, C, D, E, folatos (B 9 ) y biotina (B 7 ), y minerales como el zinc, el hierro, el selenio, el magnesio y el cobre.

Recientemente se han descrito detalladamente los principales mecanismos de acción de estos nutrientes a nivel del SI ( 1 ). Incluso se ha postulado la posible implicación que podrían tener en la prevención de la progresión hacia etapas graves y la minimización del daño del síndrome respiratorio agudo severo causado por el coronavirus de tipo 2 (SARS-CoV-2), que es el virus causante de la actual pandemia mundial ( 3 ).

Además, basándose en la consolidación de la evidencia científica con respecto a los micronutrientes mencionados (con las excepciones de la vitamina E, la biotina y el magnesio), la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA, por sus siglas en inglés) ha aprobado hasta la fecha algunas declaraciones de propiedades saludables referentes a los beneficios de estos nutrientes sobre el SI: en concreto, una de las declaraciones aprobadas es que “contribuyen al funcionamiento normal del sistema inmunológico” ( 4 ).

PROTEÍNAS Y PÉPTIDOS BIOACTIVOS Las proteínas de la dieta son fundamentales para el adecuado crecimiento, desarrollo y mantenimiento de las estructuras corporales, así como para el funcionamiento de tejidos, órganos y sistemas, incluido el SI. Además, existen estudios que describen los efectos inmunomoduladores de algunos péptidos bioactivos derivados de la hidrólisis de proteínas, por lo general proteínas de alto valor biológico como son las de la leche.

Algunos de los mecanismos inmunomoduladores descritos son: potenciación de la proliferación de linfocitos; incremento de la actividad fagocítica de algunos macrófagos; aumento de la síntesis de anticuerpos; estímulo de ciertas inmunoglobulinas, y regulación de la síntesis de citocinas, que actúan como una red de intermediarios que operan a nivel de las diferentes funciones inmunes del organismo ( 5, 6 ).

Dentro de las proteínas, también es interesante señalar los resultados observados acerca de una proteína sérica de la leche denominada lactoferrina. Esta proteína parece presentar actividad antitrombótica y capacidad para inhibir la replicación de virus. De hecho, parece que esta proteína podría jugar un papel importante en la defensa contra la infección por SARS-CoV-2 debido a que es capaz de unirse a una proteína específica de membrana, bloqueando la interacción preliminar del virus con las células huésped ( 7 ).

ÁCIDOS GRASOS OMEGA-3 Otros nutrientes, como los ácidos grasos omega-3, también pueden contribuir a la mejoría de la respuesta del SI. Algunos mecanismos de acción son: contribuir a la activación de las células tanto del SII como del SIA y formar parte de la membrana celular, regulando su fluidez; y jugar un papel importante como moléculas de señalización, modulando la respuesta inflamatoria ( 8, 9 ).

OTROS NUTRIENTES Y COMPUESTOS BIOACTIVOS Otros nutrientes y compuestos bioactivos de interés por su posible influencia en el SI son: fibra, probióticos y algunos compuestos antiinflamatorios y antioxidantes como carotenoides y polifenoles (6,10-12). La fibra dietética no es únicamente responsable de promover la proliferación de una microbiota intestinal más saludable sino que parece tener otros muchos efectos relacionados con el SI.

Muchos estudios describen cómo los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) que se producen durante la fermentación colónica pueden presentar funciones inmunomoduladoras y podrían ser clave en la regulación de las enfermedades inflamatorias, controlando la migración de células inmunes hacia los lugares inflamados y modulando su estado de activación, y permitiendo la aceleración de la eliminación de patógenos a través de la activación de especies reactivas de oxígeno ( 6 ).

Muchos alimentos de origen vegetal, especialmente las frutas y verduras, son especialmente ricos en compuestos bioactivos con propiedades antiinflamatorias y antioxidantes, como los carotenoides y polifenoles. Estos compuestos potencian la capacidad del SI para hacer frente a patógenos extraños a través de diferentes vías: las células inmunitarias pueden expresar múltiples tipos de receptores de polifenoles que los reconocen y permiten su absorción al interior celular, donde posteriormente activan diferentes vías de señalización para iniciar la respuesta inmune; algunos polifenoles pueden inducir cambios epigenéticos en las células; y también hay estudios que describen cómo estos compuestos pueden ser capaces de modular la respuestas inmune de la mucosa intestinal, las enfermedades alérgicas y la inmunidad antitumoral ( 6, 10 ).

Otros compuestos de interés son los probióticos, que son microorganismos vivos que, administrados en cantidades adecuadas, proporcionan beneficios para la salud del huésped. Su eficacia sobre la salud gastrointestinal está muy documentada. Sin embargo, también presentan acciones concretas sobre el SI, modulando situaciones de inmunocompetencia mediante la regulación de las concentraciones de citocinas e inmunoglobulinas y de la función linfocitaria ( 11 ).

FUENTES ALIMENTARIAS DE NUTRIENTES Y COMPUESTOS BIOACTIVOS RELACIONADOS CON EL SISTEMA INMUNITARIO Diferentes estudios han mostrado que el mantenimiento de una dieta variada y equilibrada que contenga una abundante diversidad de alimentos, nutrientes y compuestos bioactivos es fundamental para el buen funcionamiento del SI y para proteger al organismo frente a las enfermedades infecciosas y otras patologías no transmisibles ( 2 ).

Por ello, el seguimiento de las recomendaciones establecidas en las guías alimentarias acerca de las raciones apropiadas que se deben consumir de cada grupo de alimentos podría ayudar a mantener este tipo de dietas variadas y equilibradas. En general, las dietas deben ser ricas en alimentos frescos de origen vegetal: cereales preferiblemente integrales, legumbres, frutos secos y, por supuesto, frutas y verduras, que son ricas en micronutrientes y también en numerosos compuestos antioxidantes.

  • Por ello, es importante recordar la necesidad de cubrir al menos 5 raciones/día entre ambos grupos de alimentos, tal como indican la mayoría de las guías alimentarias.
  • La proteína debe aportarse, preferiblemente, a través de carnes blancas como el pollo, el pavo o el conejo, y también de pescados y legumbres.

Las carnes rojas y los embutidos, por su aporte de grasas, deben consumirse con menor frecuencia. Para garantizar los aportes de ácidos omega-3 recomendados es importante consumir en torno a 3 raciones semanales de pescado, siendo al menos una de ellas de pescado azul.

Por último, el consumo aconsejado de lácteos debe ser de dos a tres raciones diarias, incluyendo tanto leches como lácteos fermentados con probióticos, como es el caso del yogur, por ser alimentos especialmente ricos en muchas de las vitaminas, minerales y compuestos bioactivos descritos previamente ( Tabla I ) y cuyos efectos a nivel del SI pueden resultar beneficiosos ( 13 ).

PAPEL DE LA LECHE Y SUS COMPONENTES NATURALES Dentro de los lácteos es importante destacar la leche, ya que es un alimento que proporciona un elevado contenido de nutrientes en relación a su contenido calórico. Es decir, es un alimento de alta densidad nutricional ( Tabla II ). *Fuente: tablas de composición de alimentos del software de valoración dietética DIAL v.3.11.12® ( 14 ), Según el estudio nutricional ANIBES, realizado en una muestra representativa de la población española, la leche, además de ser la principal fuente dietética de calcio, fosforo y vitamina B 2 para toda la población, también se encuentra entre las 5 primeras fuentes de nutrientes relacionados con el buen funcionamiento del SI: en concreto, es la 5.ª fuente de vitamina A y folatos, y la 4.ª fuente de proteínas de alto valor biológico, vitamina B 6, Zn, vitamina C y omega-3, siendo especialmente destacable la posición ocupada para estos 2 últimos nutrientes, ya que no es un alimento especialmente rico en ellos en comparación con las frutas y verduras o los pescados azules, respectivamente.

  • Sin embargo, al ser la leche un alimento consumido diariamente, contribuye de manera importante a la ingesta total de estos nutrientes en la dieta de la población.
  • Por último, cabe señalar que es la tercera fuente dietética de vitamina B 12 y vitamina D, y la segunda fuente de magnesio ( 15 ).
  • Además, un porcentaje considerable de los requerimientos diarios de estos nutrientes se cubre con el consumo de un vaso de leche.

Llegados a este punto, también es importante reflexionar acerca de la importancia que pueden tener las leches enriquecidas con vitaminas y minerales u otros nutrientes en la cobertura de los requerimientos nutricionales. La figura 1 muestra, a modo de ejemplo, el porcentaje de cobertura de un vaso (250 mL) de leche semidesnatada sin enriquecer y de un vaso de leche semidesnatada enriquecida en vitaminas y minerales en una mujer de 28 años poco activa, tomando como valores de referencia (VR) de los nutrientes los establecidos por Ortega y cols. Figure 1. Contribución a la requerimientos diarios de algunos nutrientes (%) de una mujer de 28 años poco activa con un vaso de leche semidestadada natural frente a uno de leche enriquecida. Además, es importante señalar que un vaso de leche semidesnatada enriquecida aporta un 13,3 % de los VR de vitamina D, mientras que la leche no enriquecida solo aporta un 0,3 %. Teniendo en cuenta la gran cantidad de población que presenta deficiencias nutricionales con respecto a la vitamina D, este hecho refleja la importancia que puede tener esta fuente alimentaria para cubrir los requerimientos de esta vitamina en la población. De hecho, en un estudio nutricional reciente, realizado en un colectivo infantil representativo de la población española, perteneciente al estudio EsNuPI ( 18 ), se observó cómo al analizar las fuentes alimentarias de vitamina D en la dieta del colectivo, las leches ocupan el primer lugar, aportando el 37,8 % de la vitamina D de los niños y niñas que tomaban leches no enriquecidas, y el 72,8 % de la vitamina D en el caso de los que tomaban leches enriquecidas. CONCLUSIÓN Son muchos los nutrientes y compuestos bioactivos relacionados con el correcto funcionamiento del SI. Por ello, el mantenimiento de una dieta variada y equilibrada parece ser clave para alcanzar sus requerimientos. La leche, es un alimento de alto valor nutricional que contiene nutrientes y compuestos bioactivos beneficiosos para la salud y el SI. Se recomienda consumirla diariamente dentro de una dieta equilibrada y de hábitos de vida saludables, donde el consumo de lácteos sea de 2-3 raciones/día. Las leches enriquecidas podrían ser una buena alternativa para aumentar la ingesta de algunos micronutrientes de gran importancia para el SI y, en especial, de algunos de ellos, como la vitamina D, de los que un gran porcentaje de la población presenta deficiencias nutricionales. BIBLIOGRAFÍA 1. Gombart AF, Pierre A, Maggini S. A review of micronutrients and the immune system–working in harmony to reduce the risk of infection. Nutrients 2020;12:236. DOI:10.3390/nu12010236 2. Chen O, Mah E, Dioum E, Marwaha A, Shanmugam S, Malleshi N, et al. The Role of Oat Nutrients in the Immune System:A Narrative Review. Nutrients 2021;13(4):1048. DOI:10.3390/nu13041048 3. 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        Microbiota intestinal, sistema inmune y obesidad Intestinal microbiota, immune system and obesity Vladimir Ruiz Álvarez I ; Yamila Puig Peña II ; Mireida Rodríguez Acosta III I Máster en Bioquímica General. Especialista de II Grado en Bioquímica Clínica.

        1. Investigador Auxiliar.
        2. Asistente.
        3. Departamento de Bioquímica y Fisiología, Instituto de Nutrición e Higiene de los Alimentos.
        4. La Habana, Cuba.
        5. II Máster en Nutrición en Salud Pública.
        6. Especialista de I Grado en Microbiología.
        7. Investigadora Agregada.
        8. Instructora.
        9. Departamento de Microbiología.
        10. Instituto de Nutrición e Higiene de los Alimentos.

        La Habana, Cuba. III Máster en Nutrición en Salud Pública. Especialista de II Grado en Inmunología. Doctora en Ciencias Médicas. Investigadora Titular. Profesora Titular. Laboratorio de Inmunología. Hospital “Dr. Luis Díaz Soto”. La Habana, Cuba. RESUMEN En el desarrollo y funcionamiento del sistema inmune influyen factores esenciales como el adecuado balance nutricional y la exposición, desde el nacimiento, a diversos microorganismos.

        La microbiota intestinal, aunque beneficiosa, debe ser mantenida dentro de ciertos márgenes. Se propone que modificaciones en la microbiota intestinal conducentes a un estado crónico de endotoxemia, podría ser un factor clave asociado a incrementos en la adiposidad. En obesos se eleva la razón Firmicutes/Bacteroidetes, razón que puede ser modificada con determinados cambios en estilos de vida.

        Sistema inmune y metabolismo han evolucionado en estrecha interrelación, con amplios vínculos tanto morfológicos como funcionales. Resalta el hecho de que la mayor parte de las células del sistema inmune se encuentra en, o alrededor del intestino y que sea justamente la acumulación de energía en forma de grasa visceral la asociada con mayor frecuencia a diabetes mellitus, aterosclerosis, accidentes cerebrovasculares, enfermedad cardiovascular e incluso, algunos tipos de cáncer (comorbilidades de la obesidad).

        La malnutrición intraútero podría, a priori, condicionar la disfunción del sistema inmune, posteriormente potenciada por insuficiente lactancia materna, dieta obesogénica e inactividad física. Todos estos factores favorecerían una más agresiva microbiota intestinal que llevaría al estado de inflamación crónica, característico de la obesidad.

        Las interacciones entre microbiota intestinal, sistema inmune, inflamación, obesidad y comorbilidades sugieren que la respuesta inmune podría ser nociva en condiciones de sobrecarga metabólica y que la acumulación de energía en forma de grasa, sobre todo intraabdominal, podría ser una respuesta del organismo frente a modificaciones desfavorables de la microbiota intestinal.

        1. Palabras clave: Sistema inmune, microbiota intestinal, obesidad, metabolismo, tejido adiposo, grasa visceral, inflamación.
        2. ABSTRACT In the development and functioning of immune system influenced essential factors like an appropriate nutritional balance and the exposition, from birth, to different microorganisms.

        The intestinal microbiota, although beneficial, must to be maintained within some margins. We propose that modifications in the intestinal microbiota leading to a chronic state of endotoxemia could be a key factor associated with increase in the adiposity.

        In obese patients Firmicutes/Bacteroidetes level is increased, which could be modified with specific changes in the lifestyle. The immune system and the metabolism have evolved in a close interrelationship with broad morphological and functional links. It is emphasize the fact that the great portion of immune system cells are located in or around the bowel and that be justly the energy accumulation as visceral fat the more associated one with the diabetes mellitus, atherosclerosis, strokes, cardiovascular disease and even some types of cancer (obesity comorbidities).

        The intrauterine malnutrition could a priori, to creates the immune system dysfunction, subsequently potentiated by a poor breastfeeding, an obesogenic diet and physical inactivity. All these factors will favor a more aggressive intestinal microbiota provoking a chronic inflammation characteristic of obesity.

        Interactions among the intestinal microbiota, the immune system, inflammation, obesity and comorbidities suggest that the immune response could be noxious in metabolic overload conditions and that the energy accumulation as fat mainly the intra-abdominal one could be the organism response to unfavorable modifications of intestinal microbiota.

        Key words : Immune system, intestinal microbiota, obesity, metabolism, adipose tissue, visceral fat, inflammation. INTRODUCCIÓN El sobrepeso y la obesidad se incrementan en proporciones sobredimensionadas en todo el mundo.1 La etiología de estos padecimientos es multicausal y abarca desde factores genéticos 2 hasta socioculturales.3 El mapa genético de la obesidad de 2005 incluye a todos los cromosomas excepto al cromosoma Y, con alrededor de 244 genes que cuando mutan o se expresan como transgenes en ratones resultan en fenotipos que afectan el peso corporal y la adiposidad; 4 sin embargo, el incremento explosivo de la prevalencia de estas condiciones en el mundo no ha podido ser atribuida a modificaciones en el genoma humano.5 El cambio de estilo de vida en el último medio siglo hacia el sedentarismo, consumo de alimentos con elevado contenido energético, hábitos tóxicos, estrés, agresiones y drásticos cambios ambientales no han decursado sin consecuencias.

        1. A pesar de su etiología múltiple, la piedra angular de la obesidad sigue siendo la relación entre consumo y gasto.
        2. El análisis de datos de 32 años del Estudio de Framingham, publicado en 2007, muestra una diseminación de la obesidad a través de redes sociales.
        3. Individuos normopeso, que mantuvieron vínculos sociales con individuos obesos, incrementaron su Índice de Masa Corporal (IMC) en ese tiempo.

        En este estudio la distancia social adquirió mayor relevancia que la geográfica.5,6 En años recientes, el término “infectoobesidad” ha aparecido en la literatura científica.7-9 En modelos animales, siete microorganismos patógenos diferentes se han encontrado asociados a obesidad.7-9 La infección de pollos con el virus SMAM-1 genera depósito excesivo de grasa intraabdominal y paradójicamente bajos niveles de colesterol y triglicéridos en suero.7 La inoculación de adenovirus Ad-36 a ratones y monos genera incrementos de la grasa corporal entre 50 % y 100 %, aun con la misma ingestión de alimentos.

        La inyección de sangre de un animal infectado a otros no expuestos a la infección, transmite, no solo el virus, sino también, asombrosamente, la obesidad.7,8 Relaciones causales no han sido establecidas aún en humanos. El sobrepeso y la obesidad se asocian, sin embargo, con la presencia de ciertos anticuerpos.

        La primera de estas asociaciones encontrada desde hace más de 10 años fue con el virus aviar SMAM-1 en la India.10,11 Un estudio multinacional realizado en 2008 en Islandia, Suecia y Estonia informó sobre una correlación positiva significativa entre el sobrepeso corporal y el título de anticuerpos circulantes contra Clamidia pneumoniae y Helicobacter pylori.12 Otros estudios informan elevados títulos de anticuerpos en suero, dirigidos solamente contra el lipopolisacárido (LPS, siglas en inglés) de Clamidia pneumoniae y asociados positivamente con el IMC.13-15 Sueros de individuos obesos y no obesos recolectados en tres regiones de Estados Unidos mostraron prevalencia de anticuerpos contra adenovirus Ad-36 de 30 % y 5 %, respectivamente.7 Células del estroma del tejido adiposo humano, también infectadas con Ad-36 in vitro, muestran una mayor diferenciación y actividad adipogénica.16 Se cree que en las infecciones virales, los factores que generan obesidad estarían más en relación con un efecto directo de los virus sobre los centros del encéfalo, aunque no se descartan mecanismos similares a los relacionados con la microbiota intestinal.10 DESARROLLO La microbiota intestinal El término microbiota hace referencia a la comunidad de microorganismos vivos residentes en un nicho ecológico determinado.

        • El ecosistema microbiano del intestino (microbiota intestinal) incluye especies nativas que colonizan permanentemente el tracto gastrointestinal y una serie variable de microorganismos vivos que se encuentran transitoriamente en el tubo digestivo.
        • Las bacterias nativas se adquieren al nacer y durante el primer año de vida, mientras que las bacterias en tránsito se adquieren continuamente a través de los alimentos, bebidas u otras fuentes.17 La población de microorganismos que convive en contacto directo con el hombre excede sobremanera al número de células corporales del ser humano.

        En el intestino grueso de mamíferos la cifra de microorganismos se eleva a 10 12 -10 14 (equivalente aproximadamente a 1-1,5 kg en peso), superior, incluso, a la encontrada muchas veces en el suelo, subsuelo y los océanos.18,19 Esta población se compone de trillones de microorganismos pertenecientes, fundamentalmente, a 4 filas ( Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria y Proteobacteria, con un franco predomino de los dos primeros).20,21 Las bacterias anaerobias estrictas superan en número a las aerobias.

        Los géneros predominantes son Bacteroides, Bifidobacterium, Eubacterium, Clostridium, Lactobacillus, Fusobacterium y diversos cocos grampositivos. En el año 2008 el número total de especies, solo bacterianas, del tracto gastrointestinal fue extendido a 40 000, 22 número sujeto a variación y que puede ser mucho mayor según el desarrollo de investigaciones en curso por métodos de biología molecular y estudios de metagenómica.

        Las cantidades y tipos de bacterias presentes están influenciadas por el hábitat existente a lo largo del tracto gastrointestinal e incluyen variables fundamentales como el pH, concentraciones de oxígeno y disponibilidad de nutrientes.23 Las características de la dieta junto a factores genéticos influyen grandemente en el predominio de unos microorganismos sobre otros.24-26 Cuando la disponibilidad de nutrientes no es limitada, predominarán los comensales con una alta tasa de multiplicación, sin embargo, bajo condiciones de escasez de nutrientes los nichos serán ocupados por las especies mejor adaptadas.

        Por lo tanto, las probabilidades de un microorganismo determinado para ocupar estos nichos dependerá, en gran medida, de la capacidad de utilizar los nutrientes más eficientemente para cubrir sus necesidades metabólicas.27 El tipo de alimentación que recibe el niño en los primeros días de vida influencia la composición de la microbiota intestinal, tal y como se conoce desde hace más de 20 años sobre las diferencias en la composición de la microbiota entre niños que reciben lactancia materna o artificial.28 Si la microbiota en estos niños es diferente, entonces la microbiota intestinal de adultos que comen diferente, tendría, a priori, también que ser diferente.

        En los adultos mayores, entre otras modificaciones de la microbiota intestinal, se observa una reducción manifiesta de las bifidobacterias.29 El feto humano se encuentra en un medio estéril mientras permanece en el útero, pero resulta rápidamente colonizado por bacterias durante su paso por el canal de parto.

        Inmediatamente después del nacimiento, el bebé se expone a numerosas bacterias del medio ambiente. La microbiota intestinal inicial que se instaura es bastante inestable y sufre cambios importantes en el periodo inicial de la vida. Estudios basados en cultivos de bacterias muestran que los recién nacidos son colonizados inicialmente por anaerobios facultativos tales como enterobacterias y cocos grampositivos, los cuales se piensa, crean un ambiente reducido favorable para el establecimiento de anaerobios obligados, incluidos Bacteroides, Bifidobacterias y Clostridium,30-32 En el año 2007 fueron publicados resultados sobre el desarrollo normal de la microbiota intestinal del niño durante su primer año de vida.33 Se observó una gran variabilidad en la composición bacteriana de los individuos durante los primeros meses de vida, lo cual se asume que puede ser explicado por la continua relación entre exposición y recolonización.

        Dos de los niños con microbiotas más coincidentes eran gemelos monocigóticos, sin embargo, sus perfiles de microbiota no eran más parecidos al de sus padres, que el que tenían otros niños no gemelares, respecto a los suyos. Se encontraron coincidencias con la microbiota de la leche materna y la vagina en los primeros días.

        Muchos estudios sugieren que la microbiota intestinal del adulto comienza a desarrollarse desde los primeros dos años de edad.33-37 La transición hacia la microbiota adulta ocurre con la alimentación complementaria, periodo en el cual también se produce un cambio importante en la capacidad metabólica del intestino, cuando la dieta, con base de leche elevada en grasa, se sustituye por una dieta rica en carbohidratos.

        Factores como el modo de nacimiento, la alimentación del bebe, hospitalización, prematuridad y utilización de antibióticos determinan la composición de la microbiota intestinal en la infancia precoz.38 La microbiota intestinal de niños nacidos por cesárea es diferente a la de aquellos nacidos por parto normal.38,39 Los mismos serotipos de Escherichia coli que aparecen en la boca de recién nacidos por vía vaginal inmediatamente después del parto, se encuentran en las heces fecales de la madre.40,41 Sin embargo, en los nacidos por cesárea, la colonización tiene lugar por microorganismos aislados de la madre, el aire, o de otros recién nacidos, transferidos por el personal médico.40-43 Los primeros microorganismos que colonizan el tracto gastrointestinal modulan el sistema inmune (SI) por medio de relaciones beneficiosas entre bacterias y el organismo humano durante el mutualismo.32 Entonces, adicional a una diferente colonización debida al modo de nacimiento, una diferente activación del SI como resultado de esa forma de nacimiento, también tiene una influencia determinante sobre la conformación inicial de la microbiota intestinal.

        Los ratones que nacen vía vaginal muestran una inmediata activación de los TLR 4 (se describirán más adelante) de la mucosa intestinal y del SI en general, lo cual no ocurre en ratones nacidos por cesárea.44 Este requerimiento de la tolerancia establecida de inmediato a la comunidad microbiana intestinal es un prerrequisito para el funcionamiento de la simbiosis hospedero-microbiota intestinal a lo largo de toda la vida.

        Niños nacidos por cesárea en Holanda tienen menos Bifidobacterias y Bacteroides spp (habituales en la vagina) y son más frecuentemente colonizados por Clostridium difficile en comparación con niños que nacen por vía vaginal.38,45 Las Bifidobacterias y Bacteroides spp parecen ser protectores contra el desarrollo de obesidad.46 La microbiota intestinal de recién nacidos que reciben solo lactancia materna exclusiva está dominada por Bifidobacterias durante la primera semana, con una menor proporción de la familia Enterobacteriaceae,47,48 Contrariamente, la de niños alimentados con lactancia artificial se hace más diversa, con una mayor presencia y más elevados conteos de miembros de las familias Enterobacteriaceae y Enterococcus,37,47,48 Al mes de edad, estos niños están más colonizados por E.

        Coli, C. difficile, Bacteroides spp y Streptococcus spp,49-51 Se ha mostrado que la IgA de la leche materna dirigida contra antígenos de la microbiota intestinal, y las células B productoras de IgA de los ganglios mesentéricos, se movilizan selectivamente hacia la glándula mamaria durante la lactación.

        Este parece ser uno de los mecanismos de protección que confiere la madre al recién nacido contra aquellos antígenos reconocidos previamente por su SI.52 Adicionalmente, la leche materna contiene receptores de reconocimiento de patrones solubles y un perfil de ácidos grasos específico, que unido a la IgA, regulan la activación del SI y modulan el patrón de microbiota que se instalará; elementos que fortalecen la correcta interrelación microbiota/huésped en el control de la inflamación.53-57 Si los eventos de colonización que ocurren en la infancia precoz tienen algún rol en la definición de las características que tendrá la microbiota intestinal en los mismos individuos en la adultez, es un campo que aún está por investigar.

        Los resultados informados hasta el momento no permiten excluir esta posibilidad.33 Funciones de la microbiota intestinal El pool genético microbiano combinado que se observa en estudios de metagenómica excede considerablemente la complejidad del mismo genoma humano, de forma tal que en términos metabólicos, la interacción humano-microbiota intestinal se cataloga en la actualidad como supra o superorganismo, 30 el cual cumple con funciones biológicas que están revolucionando el enfoque de muchas enfermedades crónicas.

        La microbiota intestinal contribuye a la fisiología humana mediante la transformación de fibra dietética o mucoplisacáridos en azúcares simples, ácidos grasos de cadena corta y otros nutrientes que pueden ser absorbidos, la producción de vitaminas K, B 12 y ácido fólico, la participación en el metabolismo y recirculación de ácidos biliares, la transformación de carcinógenos potenciales como los compuestos N-nitroso y aminas heterocíclicas y la activación de algunos compuestos bioactivos como los fitoestrógenos.23 Una inequívoca evidencia de que la microbiota intestinal es esencial para la vida y el metabolismo la aporta el hecho de que los mamíferos que crecen libres de gérmenes y no adquieren su microbiota intestinal normal al nacimiento, suelen tener un desarrollo corporal anormal con pared intestinal atrófica y motilidad alterada, metabolismo reducido, corazón, pulmones e hígado de bajo peso, bajo gasto cardiaco, baja temperatura corporal, cifras elevadas de colesterol en sangre y SI inmaduro con niveles bajos de inmunoglobulinas y sistema linfático atrófico.52 Sistema inmunológico.

        1. Comunicación microbiota intestinal-hospedero.
        2. Mecanismos de protección de la mucosa intestinal El SI en mamíferos dispone de mecanismos innatos y adaptativos que protegen al individuo de patógenos ambientales.
        3. Los mecanismos innatos funcionan independientemente de exposiciones previas a agentes infecciosos e incluyen las barreras mecánicas (piel, epitelio de las mucosas) y componentes celulares (principalmente macrófagos y neutrófilos).

        En contraste con el SI innato, los elementos celulares (fundamentalmente linfocitos B y T) y moleculares del sistema adaptativo requieren del contacto previo con el agente invasor. Ambos mecanismos, actuando de manera concertada, conducen finalmente a la instauración de la memoria inmunológica; propiedad a través de la cual, después de contactar un antígeno por primera vez, el organismo adquiere la capacidad de responder mejor y más rápidamente ante la reexposición al mismo antígeno.27 La mucosa gastrointestinal constituye la superficie de intercambio y comunicación más extensa del cuerpo (entre 300 y 400 m 2, si se considera la superficie total, con las vellosidades desplegadas); 58 expuesta, además, a millones de microorganismos.

        Se calcula que alrededor del 50 % de la masa fecal está constituida por bacterias.59 Entre el hospedero y la microbiota intestinal existe una permanente comunicación e intercambio de señales e información que regulan, por una parte, el equilibrio entre las diferentes especies de microorganismos que conviven con él y por otra, la respuesta del hospedero hacia estos agentes externos.60 Las interacciones entre microorganismos, epitelio y tejidos linfoides intestinales son múltiples, diversas en sus características y continuas, de modo que remodelan constantemente los mecanismos locales y sistémicos de la inmunidad, adaptándolos al ambiente microbiano.61 No obstante los beneficios que reporta al hospedero, la microbiota intestinal debe ser mantenida dentro de ciertos márgenes de seguridad, tanto en el sentido de las cantidades de gérmenes presentes en un momento dado, como de los diferentes tipos que de ellos existan, evitando que escapen de la vigilancia del sistema inmunológico, entren en contacto con los tejidos profundos y ocasionen daño.

        El epitelio de la mucosa intestinal posee potentes mecanismos de defensa que le permiten mantener su integridad y la de todo el organismo, al mismo tiempo que confieren capacidad para discriminar entre patógenos y comensales.58,62 Los mecanismos de protección incluyen una barrera física constituida por las fuertes uniones entre las células epiteliales que sellan los espacios paracelulares, el borde en cepillo de los enterocitos que dificulta la adherencia de los microorganismos y el flujo permanente de moco que recubre íntegramente el intestino y en el cual quedan atrapados los gérmenes para ser eliminados por el peristaltismo.

        Adicionalmente a la barrera física, a la luz intestinal se incorpora la lisozima, enzima hidrolítica con actividad bactericida y un amplio espectro de péptidos antimicrobianos (más de 500) producidos por las células de Paneth, que funcionan abriendo poros en las paredes bacterianas, además de inducir el reclutamiento de células del SI adaptativo.58,62 Componentes del SI también participan en los mecanismos de protección de la mucosa, además de ser principales efectores de la comunicación entre microbiota y hospedero.

        Se estima que alrededor del 70 % de las células del sistema inmunológico se encuentra en, o alrededor del intestino, ya sea como células aisladas o formando parte de tejidos especializados (apéndice, placas de Peyer y folículos linfáticos aislados, todos incluidos en las siglas inglesas GALT, de “gut-associated lymphoid tissue” y los nódulos linfáticos mesentéricos).63 El repertorio de células incluye a los macrófagos, que representan entre el 10 y el 20 % de todas las células mononucleares en la lámina propia y hacen del intestino su mayor reservorio en humanos.

        Estas células despliegan una potente actividad fagocítica y bactericida y son los principales elementos con estas funciones en el SI innato.64 Las células M y las células presentadoras de antígenos (APC siglas en inglés) actúan de conjunto y son un eslabón intermedio entre la entrada de componentes celulares de microorganismos y su reconocimiento por el SI.

        Las primeras transfieren partículas antigénicas solubles e incluso, microorganismos íntegros desde la luz intestinal; y las segundas, que incluyen a las células dendríticas, están especializadas en transformar componentes microbianos y presentarlos al SI para su reconocimiento.

        Las células dendríticas de la lámina propia son capaces de extender sus apéndices entre las células epiteliales y mediante los TLR 2 y TLR 4 (se describirán más adelante) de su superficie, muestrean patrones moleculares de microorganismos patógenos y comensales.65 La interacción de las células dendríticas con antígenos de diferente origen conduce a su maduración y a la liberación de citoquinas, que promueven la conversión de las células T-auxiliadoras indiferenciadas (Th 0 ) en una respuesta madura balanceada de células T-auxiliadoras (Th 1, Th 2 y Th 3 /Tr 1 ), un componente importante en la prevención de enfermedad.

        La polarización de la respuesta Th 1 /Th 2 depende del patrón de citoquinas a que sea expuesta la célula Th 0 ; este patrón está condicionado por el tipo de antígeno procesado por las células presentadoras de antígenos. La respuesta Th 1, cuyo patrón de citoquinas está integrado por el factor de necrosis tumoral alfa (TNF- a, siglas en inglés), interferón gamma (INF- g, siglas en inglés) y las interleuquinas IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, IL-15, IL-16, IL-18, IL-25 e IL-27, va dirigida fundamentalmente contra patógenos intracelulares (clásicamente bacterias y virus); mientras que la Th 2, con un patrón de citoquinas constitutito por IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-11 e IL-13, va dirigida contra patógenos extracelulares.63,66 Existen múltiples factores moleculares, algunos inductores y otros efectores que también participan, pero dos de ellos tienen un papel crucial en el mantenimiento de la homeostasis inmune: los receptores de reconocimiento de patrones (PRR, siglas en inglés) y la inmunoglobulina A (IgA) liberada en las secreciones intestinales (IgA secretoria).

        Receptores de reconocimiento de patrones A diferencia de la inmunidad adaptativa, en la cual un infinito número de antígenos potenciales pueden ser reconocidos por las células T y B como consecuencia de las reorganizaciones que, de forma aleatoria, se producen en los genes que codifican para los receptores de antígenos específicos, las células del SI innato reconocen determinados antígenos en virtud de un grupo de receptores codificados en las líneas de células germinales y conservados, incluso, filogenéticamente.

        Como resultado de la limitada expresión de tales receptores, las células del SI innato no son capaces de reconocer cada posible antígeno, sino que solo lo hacen para determinadas estructuras que son expresadas por varios tipos de microorganismos (bacterias, parásitos, hongos y virus) y que han sido evolutivamente conservadas, debido a que muchas de ellas son imprescindibles para la supervivencia de dichas especies.

        Estos motivos estructurales conservados han sido llamados patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP, siglas en inglés) e incluyen determinados lípidos, LPS, lipoproteínas y ácidos nucleicos. Los receptores del SI innato que reconocen estas estructuras se denominan receptores de reconocimiento de patrones (PRR, siglas en inglés).

        Las interacciones entre PRR y PAMP resultan en activación de señales intracelulares que culminan con la producción de citoquinas inflamatorias, quimoquinas o interferones. Estas sustancias actuando coordinadamente alertan al organismo sobre la presencia de un agente externo y la posibilidad de una infección.27,67 Entre otros, los PRR incluyen a los miembros de la familia de los receptores Toll like (TLR, siglas en inglés), los receptores de los dominios de oligomerización ligadores de nucleótidos (NOD-like receptors; NLR, siglas en inglés) y los genes tipo helicasa inducibles por ácido retinoico (RIG-like helicases, RLH, siglas en inglés).

        Desde su descubrimiento, se hizo evidente el papel decisivo, tanto para TLR como para NOD en la protección del hospedero contra las infecciones microbianas y en la homeostasis de la colonización por la microbiota intestinal.27 Hasta la fecha, los PRRs mejores caracterizados son los TLRs, una familia de receptores transmembrana evolutivamente conservados desde las plantas hasta los vertebrados, de los cuales se han identificado 13 en mamíferos: 10 en humanos (TLR 1-10 ) y 12 murinos (TLR 1-9 y TLR 11-13 ); entre ellos, algunos son homólogos.27 Los correspondientes PAMPs para los TLRs comprenden lipoproteínas di y triaciladas, el peptidoglicano y el ácido lipoteicoico de la pared celular de bacterias; el zymosan de la pared celular de hongos; ARN de doble cadena, generado durante la replicación de virus ARN; LPS bacterianos; flagelina, monómero del flagelo de algunas especies de bacterias; regiones ricas en guanina-uracilo (GU) del ARN de una sola cadena y regiones de bajo grado de metilación del ADN bacteriano y viral.27 Es de resaltar el hecho de que varios de los PAMPs que constituyen ligandos de TLRs, son o contienen lípidos entre sus componentes y que además esta porción lipídica es esencial para su actividad agonista.

        Tal es el caso, de los LPS, ligandos de TLR 4, en los que la fracción lipídica soporta la mayor parte de la actividad biológica; o de los lipopéptidos que activan a TLR 2,68 Adicionalmente, los ácidos grasos del componente lipídico son generalmente saturados y están acetilados y cuando, experimentalmente, estos ácidos grasos insaturados son desacetilados o sustituidos por ácidos grasos insaturados, se pierde la actividad agonista o actúan, incluso, como antagonistas.69 A ello se deben adicionar los hallazgos que relacionan los tipos de ácidos grasos de la dieta con la activación o no de los TLRs.

        Los saturados, por sí solos, son capaces de actuar como ligandos y estimular a TLR 2 y TLR 4 y modular la expresión de determinados genes, mientras que los insaturados inhiben las señalizaciones derivadas de estos receptores, en presencia, incluso de LPS.70 La expresión de TLR es amplia en células del SI innato como monocitos y macrófagos tisulares.

        Varios de ellos se expresan también en células del SI adaptativo (linfocitos B, linfocitos T y células dendríticas), en células epiteliales y endoteliales, en adipocitos y en células del parénquima de algunos órganos. En adipocitos se ha descrito la presencia de TLR 2 y TLR 4, fundamentalmente el primero.27 El reconocimiento de componentes microbianos a través de PRRs tales como TLRs es considerado el paso inicial a través del cual el SI informa a las células inmunocompetentes para que estas respondan adecuadamente ante cada estímulo ambiental.71 Posterior a la interacción entre un ligando y su correspondiente TLR, la cascada de interacciones y señalizaciones que se producen entre factores de diferente naturaleza conducen, fundamentalmente, a la disociación del complejo formado entre el factor nuclear kappa B (NF- k B, siglas en inglés) y su proteína reguladora, el inhibidor de k B (I k B, siglas en inglés), como consecuencia de la fosforilación de esta última.

        El resultado de esta disociación es la traslocación de NF- k B desde el citoplasma al interior del núcleo, donde induce la regulación de genes involucrados en la expresión de mediadores proinflamatorios TNF- a, IL-1 b, IL-6 e IL-12, en la generación de quimiotaxis, fagocitosis y producción de especies reactivas del oxígeno y en la polarización de la respuesta Th 1 /Th 2 a predominio de la primera, sobre todo por influencia de IL-12.71,72 Se ha propuesto que la discriminación entre patógenos y comensales es altamente dependiente del rasgo bacteriano reconocido por los PRRs.

        A diferencia de los patógenos, las bacterias comensales conviven en armonía con su hospedero, porque solo promueven una activación transitoria de los NF- k B, sin mayores consecuencias para su supervivencia o porque son capaces de suprimir su activación, a través de mecanismos que involucran la exportación de NF-kB desde el núcleo, inhibición de la degradación de NF- k B posterior a su fosforilación en la células epiteliales, regulación de la expresión de TLR e inducción de citoquinas inflamatorias como IL-10.71,73 IgA secretoria La IgA es la inmunoglobulina más abundante en el intestino y su producción obedece a varios mecanismos conservados evolutivamente.

        • En humanos, al menos el 80 % de todas las células plasmáticas están localizadas en la lámina propia del intestino, y juntas producen más IgA (40-60 mg/kg/día) que cualquiera de los otros isotipos de inmunoglobulinas combinados.
        • La IgA es secretada como dímero, después de incorporársele la cadena J y posterior asociación con la glicoproteína epitelial transmembrana conocida como receptor de inmunoglobulinas poliméricas.74 Las células B humanas expresan dos subclases de IgA: IgA1 e IgA2; la segunda es más resistente a la acción de las proteasas bacterianas y tiene, como consecuencia, una vida media más larga en la luz intestinal.75 La presencia de IgA en el tracto gastrointestinal es necesaria para la regulación de la comunidad de bacterias que allí residen y su adecuada distribución en cada uno de los segmentos intestinales.

        En ratones, la ausencia de IgA conduce a una expansión anormal de bacterias anaerobias en todos los segmentos del intestino delgado, mientras que su restablecimiento produce un regreso de estas bacterias a los segmentos del intestino grueso donde habitualmente viven y una restitución de la microbiota normal del intestino delgado.74 Además de regular cuáles microorganismos convivirán con el hospedero y cuáles no, la IgA, protege la superficie de la mucosa intestinal de la colonización e invasión por patógenos (IgA dependiente de células T, monoreactiva y de elevada afinidad) y al mismo tiempo confina las bacterias comensales a la luz intestinal (IgA independiente de células T, polireactiva y de baja afinidad) impidiendo que abandonen este sitio y alcancen los tejidos extraintestinales, en un proceso conocido como “exclusión inmune”.

        Estos hechos parecen tener implicaciones importantes en el proceso de desarrollo de tolerancia a los comensales y de una adecuada respuesta inmune contra los patógenos. IgA, por otro parte, media la traslocación de antígenos a través de las células M y limita la penetración de bacterias intestinales a los linfonodos mesentéricos.

        Evidencia de ello son los hallazgos de que Shigella flexneri, una bacteria Gram negativa incapaz de atravesar el epitelio intestinal en ratones, es rápidamente detectada en las placas de Peyer y nodos mesentéricos cuando son cubiertas por IgA secretoria específica antes de ser administrada a los animales.

        Esta entrada controlada de los complejos inmunes IgA-antígenos a través de las células M parece ser crítica para una adecuada iniciación y amplificación de la respuesta inmune intestinal, incluyendo la propia producción de IgA. Además de controlar a patógenos y comensales, los anticuerpos IgA neutralizan epítopos derivados de estos con actividad proinflamatoria, como los LPS y ejerce un profundo efecto sobre la expresión de genes bacterianos involucrados en el daño oxidativo; restringiendo, de esta forma, la respuesta inflamatoria de las células inmunes intestinales.76 Por otro lado, la expresión de IgA en las secreciones intestinales es grandemente influenciada por los estímulos antigénicos provenientes de la colonización del intestino mediada por los TLRs.

        Animales criados en condiciones libres de gérmenes tienen placas de Peyer extremadamente pequeñas y un reducido número de células plasmáticas productoras de IgA en la lámina propia.52,77 Los humanos al nacer producen escasas cantidades de IgA, las cuales se incrementan gradualmente desde los primeros días en la misma medida en que entran en contacto con las diferentes especies microbianas.

        La vía y forma de nacimiento, el tipo de lactancia y duración de la misma, así como la introducción de la alimentación complementaria, son factores que exponen al niño a diferentes ambientes y en consecuencia a diferentes perfiles microbianos que impactarán fuertemente el inmaduro SI del neonato y la consiguiente expresión de IgA en respuesta a los diferentes estímulos antigénicos.52 Evidencias experimentales han encontrado, por ejemplo, que Bacteroides (anaerobios obligados Gram negativos, género más abundante del filum Bacteroidetes ) induce una mayor producción de IgA que Lactobacilos (también anaerobios obligados, pero Gram positivos y pertenecientes al filum Firmicutes ).78 Asimismo, un estudio dirigido a identificar modificaciones en la microbiota intestinal asociadas a diferentes regímenes dietéticos para reducir el peso corporal encontró una disminución en la proporción de bacterias cubiertas por IgA, paralela a una reducción significativa en la proporción de microorganismos Gram positivos ( Firmicutes ), en individuos con una mayor pérdida de peso.26 Evidentemente IgA no es el único factor involucrado en el mantenimiento de las proporciones adecuadas de comensales y la exclusión de patógenos en el tracto digestivo, pero las evidencias se inclinan hacia un rol preponderante de esta inmunoglobulina en dichas funciones, incluido el hecho de su casi exclusivo predominio en el intestino y la existencia de múltiples vías para su generación.

        Este balance parece ser función tanto de las concentraciones de IgA producidas en respuesta a determinado estímulo antigénico, como del tipo de ella producido, dependiendo o no de la inducción por las células T. Las bacterias cubiertas por IgA dependiente de linfocitos T son expuestas al SI y en consecuencia eliminadas; aquellas cubiertas por IgA no dependiente de células T “escapan” de la “vigilancia” del SI y son mantenidas como comensales en la luz intestinal.

        La respuesta de IgA a los comensales es mucho más independiente de las células T que la respuesta a patógenos.52 De esta forma, la existencia de IgA en las secreciones del intestino depende del efecto que sobre el SI tiene la presencia de determinados tipos de microorganismos y a su vez las cantidades, poblaciones y distribución de estos depende, en gran medida, de que se secrete esta inmunoglobulina.

        Adipocito, tejido adiposo e interacciones entre el sistema inmune y el metabolismo Los organismos pluricelulares han evolucionado de manera que su supervivencia descansa fundamentalmente, en la habilidad para enfrentar las infecciones y defenderse del daño que estas pueden ocasionar, así como en la capacidad de almacenar energía para los momentos de baja disponibilidad de nutrientes o elevadas demandas energéticas.

        El SI y el metabolismo están, por tanto, entre los requerimientos más elementales en todo el reino animal y muchos sistemas que sirven de sensores para los nutrientes y el reconocimiento de patógenos han sido altamente conservados desde organismos como Caenorhabditis elegans y Drosophila melanogaster, hasta los mamíferos.

        No resultaría sorprendente, entonces, que vías del SI y el metabolismo hayan evolucionado estrechamente vinculadas e interdependientes. Muchas hormonas, citoquinas, proteínas y péptidos de señalización, factores de transcripción y lípidos bioactivos tienen importantes roles tanto en el metabolismo como en el SI, más aún, ambos sistemas pueden regularse mutuamente.79 A pesar de la aparente independencia entre los campos de la inmunología y la nutrición, muchas observaciones, algunas ya más antiguas, otras más recientes, muestran claramente que el SI no puede funcionar adecuadamente en condiciones de malnutrición, ya sea por defecto o por exceso.

        El desbalance metabólico conduce a un desequilibrio inmunológico, con malnutrición e inmunosupresión en un extremo del espectro, y la obesidad y enfermedades inflamatorias en el otro extremo. Así, la integración entre el metabolismo y el SI, la cual en condiciones normales es beneficiosa y necesaria para el mantenimiento de una buena salud, puede convertirse en perjudicial en condiciones de sobrecarga metabólica.79 El adipocito y el tejido adiposo Hasta hace poco tiempo el tejido adiposo era considerado un mero compartimiento cuya función principal era el almacenamiento de tracilglicéridos, debido a la capacidad del tipo de células más abundante en su estructura, el adipocito, capaz de almacenar hasta el 95 % de su masa en grasa.

        En la actualidad se considera que el adipocito, además de almacenar lípidos, es una célula endocrina extremadamente activa con roles centrales en la homeostasis energética de todo el organismo e importante influencia sobre otros procesos fisiológicos, entre ellos la función inmune, lo cual ejecutan no solo actuando sobre la homeostasis lipídica sistémica, sino a través de la producción y liberación de factores hormonales, algunos propios y otros compartidos con otros tejidos; citoquinas y componentes de la matriz extracelular (denominados todos adipoquinas).9 Entre las principales adipoquinas producidas por el tejido adiposo se encuentran la adiponectina (única adipoquina secretada exclusivamente por el adipocito), leptina, resistina, amiloide sérico A3, omentina, visfatina y la proteína ligadora de retinol 4 (RBP4, siglas en inglés); 9,80,81 aunque los patrones de secreción varían ampliamente entre la grasa del tejido celular subcutáneo y la grasa visceral.82,83 Tejido adiposo y sistema inmune Los nexos entre el tejido adiposo y el SI van desde el nivel anatómico hasta vínculos de diferentes vías, sobre todo del metabolismo energético.

        Se ha sugerido, por estas razones, que el tejido adiposo debiera formar parte del SI.84 A nivel anatómico es un hecho que gran parte del tejido linfoide, sobre todo los ganglios linfáticos, se encuentran rodeados y fuertemente asociados al tejido adiposo, 85 lo cual tiene importantes repercusiones estructurales y funcionales.86 En respuesta a una agresión foránea, se requiere que la energía esté disponible rápidamente para una inmediata reacción del organismo.

        Por tanto, el tejido adiposo que rodea los ganglios linfáticos sirve como principal suministrador de ácidos grasos para ser utilizados como combustible. Se ha observado, in vivo, una inmediata lipólisis en los adipocitos que rodean los ganglios linfáticos posterior a activación inmune local.87 Los ácidos grasos poliinsaturados del tejido adiposo periganglionar son, por otra parte, precursores de prostaglandinas y leucotrienos, ambos involucrados en la inflamación.88 Desde el punto de vista estructural se ha observado que el contenido de lípidos de la membrana plasmática de células dendríticas y linfoides de los ganglios linfáticos, se correlaciona con el patrón lipídico de los adipocitos adyacentes, lo cual, adicionalmente, tiene implicaciones en las señalizaciones entre las células presentadoras de antígenos y los linfocitos T y en la orientación de la respuesta Th 1 /Th 2,89,90 Histológicamente la composición del tejido adiposo no es homogénea.

        Además de los adipocitos, existen otros tipos celulares que incluyen: pericitos, monocitos, macrófagos, fibroblastos y células endoteliales y del músculo liso vascular; varios de ellos con actividad inmunocompetente.9 Más aún, por si esta cercanía morfológica entre células adiposas e inmunes no fuese suficiente, los preadipocitos muestran una potente actividad fagocítica y pueden diferenciarse en macrófagos en respuesta a un estímulo apropiado.91 Muchos genes que son críticos para el adipocito, incluyendo aquellos que codifican factores de transcripción, citoquinas, moléculas inflamatorias, transportadores de ácidos grasos y receptores barrenderos, se expresan también en los macrófagos y tienen un importante rol en la biología de esta células.92 Un rasgo característico en la obesidad, además del incremento del volumen del adipocito, es la infiltración del tejido adiposo por macrófagos, los cuales pueden venir desde los monocitos circulantes al diferenciarse, o por proliferación y diferenciación de preadipocitos.93 El mayor porcentaje de macrófagos que aparece en el tejido adiposo proviene de la diferenciación a partir de monocitos.

        Esta diferenciación conduce a dos subpoblaciones de macrófagos: M 1 (producen una amplia variedad de citoquinas inflamatorias y tienen una considerable actividad antimicrobiana) y M 2 (generan productos antiinflamatorios y median la reparación de tejidos).

        La diferenciación de monocitos en macrófagos M 1 ó M 2 es muy parecida a la diferenciación de los linfocitos Th en Th 1 ó Th 2 y está regulada por diferentes estímulos.94 Los TLRs promueven el fenotipo M 1 y ello se correlaciona con un incremento de la expresión de citoquinas y quimoquinas proinflamatorias incluyendo el TNF, IL-6, IL-8, proteína quimioreactante monocitaria 1 e IL-18 en el tejido adiposo.93 En términos de respuesta inmune, la integración entre macrófagos y adipocitos tiene sentido, dado que ambos tipos celulares participan en la respuesta inmune innata: los macrófagos que en su rol de células inmunes eliminan patógenos y secretan citoquinas inflamatorias y quimoquinas, y los adipocitos que liberan lípidos moduladores del estado inflamatorio o participan en la neutralización de patógenos.79 Otro punto de convergencia entre metabolismo y SI son los receptores nucleares conocidos por sus siglas en inglés PPAR (receptor activado del proliferador de peroxisomas) y LXR (receptor hepático X).

        Ambos son factores de transcripción activados por lípidos.95 El primero tiene como ligandos endógenos a los ácidos grasos insaturados, eicosanoides, componentes de las lipoproteínas LDL y VLDL y derivados del ácido linoleico y actúa modulando varias funciones celulares que incluyen la diferenciación del adipocito, la oxidación de los ácidos grasos y el metabolismo glucídico, además de inhibir la expresión de genes inflamatorios que involucra la represión de los genes diana de NF- k B.

        • El segundo responde a varios metabolitos del colesterol y regula la expresión de genes involucrados en el metabolismo de esta sustancia en tejidos específicos y el control de su contenido total en todo el organismo.
        • Adicionalmente a las funciones metabólicas, LXR atenúa la expresión de los productos de genes en respuesta a LPS y ha emergido como un importante regulador de la inmunidad innata.95 Microbiota intestinal y obesidad Recientes estudios sugieren una asociación de las modificaciones de la microbiota intestinal con la etiopatogenia de la obesidad y su comorbilidad asociada.

        Tanto en humanos, como en modelos animales, se describe un incremento en la razón Firmicutes/Bacteroidetes en individuos obesos.23,96 La proporción de material genético de Firmicutes es más elevada en adultos obesos que en delgados. Esta proporción se hace más semejante cuando los obesos pierden peso durante un año, independientemente del hecho de que la reducción se logre limitando grasas o carbohidratos.46 El mecanismo subyacente propuesto es el de sistemas y estilos de vida que generan el desarrollo de una microbiota intestinal orientada hacia la generación de obesidad en la vida posterior.

        Los ratones genéticamente obesos (Lep ob/ob), tienen niveles dramáticamente más altos de Firmicutes y mucho más bajos de Bacteroidetes que sus similares delgados.46 Estudios de metagenómica muestran que la microbiota del intestino distal de esos ratones obesos está enriquecida con genes relacionados con el almacenamiento de energía.97 Adicionalmente, resulta sorprendente reconocer que ese fenotipo generador de obesidad puede ser transmisible y la implantación de esa microbiota intestinal obesogénica en ratones libres de gérmenes trae como resultado una adiposidad incrementada, en comparación a lo que sucede cuando la que se trasplanta es la microbiota intestinal de ratones delgados.97 Cuando se suministra a ratones normopeso una dieta típica occidental elevada en calorías durante 8 sem (aceptado mecanismo de generación de obesidad en ratones), se observa también una marcada reducción de Bacteroidetes y una manifiesta elevación de Firmicutes,98 Todos esos datos sugieren que la dieta, puede efectivamente, ser capaz de modificar la estructura de la microbiota del tracto intestinal, pero por supuesto, se requerirá de extensos estudios epidemiológicos que confirmen si ciertamente la obesidad se encuentra asociada, causalmente o no, con una modificación de la microbiota intestinal en seres humanos.

        Una vez que esa asociación pueda ser clarificada, entonces tendría que definirse si la modificación de la microbiota intestinal es capaz de generar obesidad. En este sentido hay resultados que muestran que ratones que han crecido de forma natural tienen más grasa corporal que sus contrapartes libres de gérmenes y que la colonización de esos individuos libres de gérmenes con bacterias que forman parte de la microbiota intestinal normal induce lipogénesis hepática y almacenamiento incrementado de lípidos en los adipocitos.99 Si estos resultados fuesen también detalladamente descritos en seres humanos, las implicaciones terapéuticas podrían ser de importancia.

        Cuando se comparan ratones libres de gérmenes con convencionales, la microbiota intestinal funciona como un factor ambiental que regula el almacenamiento de grasa corporal.52 La colonización del intestino de ratones adultos libres de gérmenes con una microbiota recolectada del ciego de animales convencionales produce un significativo incremento del contenido de grasa corporal y una resistencia relativa a la insulina dos semanas después, a pesar del reducido consumo de alimentos.100 Esta colonización eleva la utilización de polisacáridos indigeribles, modula genes que afectan la deposición grasa y energética, incrementa el ingreso de glucosa en el intestino y la fermentación de carbohidratos hasta ácidos grasos de cadena corta en el intestino distal, su absorción y adicional estimulación de la síntesis di novo de triglicéridos en hígado.101,102 No obstante las evidencias, la asociación entre el peso corporal y las diferencias en las proporciones de Firmicutes y Bacteroidetes puede que no sea tan simple.

        Un estudio realizado con gemelos mono y dicigóticos publicado en Nature en 2009 mostró que existe un núcleo de microorganismos común a cada individuo y que las desviaciones de este núcleo se asocian con diferentes estados fisiológicos (obesos y no obesos); pero este núcleo, compartido y conservado, existe más a nivel de genes que a nivel de diferentes tipos o especies de microorganismos e incluye un componente importante relacionado con varias funciones metabólicas.

        Los gemelos monocigóticos tienen una ganancia de peso más cercana y reproducible entre un individuo y otro ante una sobrealimentación y son más concordantes con el índice de masa corporal que la que tienen individuos dicigóticos, 34 lo cual deja una puerta abierta a otros posibles mecanismos, que eventualmente, también podrían estar involucrados.

        La mayor parte de las investigaciones se ha centrado en la búsqueda de bacterias per se, pero el tracto gastrointestinal también es hábitat de otros microorganismos como las arqueas.103 Las arqueas (Archaea) son organismos procariotas, pero con características que las separan de las bacterias.

        1. Producen gas metano a partir de varios sustratos como H 2 y CO 2 ; acetato y metilaminas, de ahí la denominación de arqueas metanogénicas o simplemente metanógenos.
        2. Son capaces de vivir en ambientes extremos en los que la temperatura, presión, pH y salinidad son incompatibles con la vida de células humanas y de la mayoría de los animales.

        El principal nicho ecológico de las arqueas en humanos es el colon distal aunque también se han encontrado en las encías y vagina. Las arqueas también han sido vinculadas a una acumulación incrementada de grasa en adipocitos en interacción con las bacterias reductoras de sulfato y el resto de la microbiota intestinal.104 Ya se han mencionado los efectos que sobre la instauración de un determinado patrón de microbiota intestinal tienen los eventos que ocurren en la infancia precoz, incluida la lactancia materna; pero mucho más que tener una influencia sobre la composición de la microbiota intestinal infantil mediante el suministro de bacterias beneficiosas y factores de crecimiento prebiótico, 105 la lactancia materna exclusiva pudiera también afectar la tendencia al desarrollo de la obesidad durante la adolescencia o en la edad adulta.105-109 Producto del hecho de que una alterada microbiota intestinal puede ser uno de los factores que contribuyan al desarrollo de obesidad, los estudios prospectivos sobre esta afección deberán ser estructurados en el futuro con el objetivo de identificar en qué medida los diferentes factores ambientales como forma de nacimiento, tipo de lactancia, alimentación complementaria, tratamientos antibióticos recibidos afectan tanto la colonización microbiana del intestino durante la infancia precoz, como la formación de comunidades microbianas estables y de qué forma estas modificaciones, favorecen o no, el desarrollo ulterior de la obesidad.

        1. Posibles mecanismos que asocian el comportamiento de la microbiota intestinal con la obesidad La microbiota intestinal expresa un amplio repertorio de enzimas glicósido hidrolasas que los humanos no codifican en su genoma.
        2. Estas enzimas transforman polisacáridos complejos de la dieta a monosacáridos y ácidos grasos de cadena corta (AGCC), principalmente acetato, propionato y butirato.

        Los monosacáridos y AGCC constituyen una fuente importante de energía adicional para el hospedero, estimada en alrededor del 10 % de toda la energía que el organismo absorbe. La capacidad para fermentar carbohidratos de la dieta varía ampliamente entre microorganismos y las evidencias apuntan hacia una mayor eficiencia de la microbiota intestinal de los individuos con sobrepeso para degradar los carbohidratos no digeribles de los vegetales.110 Los AGCC no solo difunden pasivamente o son recuperados vía transportadores de ácidos monocarboxílicos, sino que también pueden actuar como moléculas de señalización.

        1. El propionato y el acetato son ligandos de los receptores acoplados a la proteína G (GPCRs, siglas en inglés): Gpr41 y Gpr43, expresados fundamentalmente por las células enteroendocrinas del epitelio intestinal.
        2. Se ha encontrado que los GPCRs inhiben la expresión del péptido YY, un factor producido por las células enteroendocrinas y el sistema nervioso central y periférico que normalmente tiene efecto anorexígeno, acelera el tránsito intestinal y reduce la extracción de energía de la dieta.

        Los monosacáridos absorbidos estimulan factores de transcripción claves como la proteína de unión al elemento de respuesta a carbohidratos (ChREBP, siglas en inglés), factor que estimula la lipogénesis hepática.111 Otro mecanismo postulado se refiere a la supresión intestinal de la expresión del factor adiposo inducido por el ayuno (Fiaf, siglas en inglés), también conocido como proteína 4 semejante a la angiopoyetina.

        Fiaf es un inhibidor circulante de la lipasa lipoproteica (LPL, siglas en inglés), producido también por intestino, hígado y tejido adiposo. La actividad incrementada de LPL conduce a una mayor incorporación de ácidos grasos a la célula y a la acumulación de triglicéridos en el tejido adiposo.111 Un mecanismo adicional involucra a la proteína quinasa activada por AMP (AMPK, siglas en inglés).

        AMPK es una enzima conservada evolutivamente desde levaduras hasta los humanos que funciona monitoreando los niveles de energía en el organismo y se activa en respuesta al estrés metabólico que resulta en un incremento en la razón AMP/ATP. La forma desfosforilada de la enzima estimula la oxidación de ácidos grasos en tejidos periféricos y conduce a una disminución de los niveles de glucógeno en el hígado e incremento de la sensibilidad a la insulina, mientras que la forma fosforilada induce lo contrario.

        La ausencia de microbiota intestinal en ratones libres de gérmenes se asocia a incrementos en la actividad de AMPK fosforilada en hígado y músculo.111 Un último mecanismo propuesto está relacionado con el estado de endotoxemia metabólica generado por la traslocación de LPS desde la luz del intestino, debido a alteraciones en la permeabilidad del epitelio intestinal, asociado todo a las dietas ricas en grasa.

        La modulación de la microbiota intestinal que sigue a las dietas con elevado contenido de grasa incrementa fuertemente la permeabilidad intestinal por reducción de la expresión de dos genes que codifican para proteínas (ZO-1 y ocludina) encargadas de mantener las fuertes uniones entre las células del epitelio intestinal.112,113 Se propone que los LPS de la microbiota Gram negativa, continuamente liberados a partir de las células muertas, son traslocados a los capilares intestinales a través de un mecanismo dependiente de TLR 4,

        Los LPS son transportados más eficientemente junto a los lípidos de la dieta por quilomicrones recién formados, inducen un estado de endotoxemia y en los tejidos diana, interactuando nuevamente con TLR 4, promueven la inflamación y el resto de los fenómenos característicos de la obesidad.114 Epigenética, sistema inmune y obesidad El fenotipo de un individuo no es exclusivamente determinado por el genotipo.

        La secuencia de cuatro nucleótidos contenida en el código genético es como la tinta indeleble, que salvo raras excepciones es fielmente copiada de una célula a otra, de generación a generación. Pero, por encima de este código existe otro, literalmente “epigenético”, representado por la metilación o desmetilación de las bases citosina del ADN en la secuencia CpG o por acetilación, fosforilación, ADP ribosilación o biotinilación de las histonas.

        Gosden y Feinberg definen la epigenética como “un código escrito a lápiz en los márgenes del ADN”. El término hace referencia a cambios en la expresión de determinado gen sin que ocurran modificaciones en la secuencia de nucleótidos de dicho gen.115 Los procesos epigenéticos pueden ser influenciados por nutrientes y otros factores ambientales y, dependiendo de su naturaleza e intensidad, determinan el silenciamiento o activación de determinados genes.116 Estudiados en gran medida han sido los efectos de los donadores de grupos metilo de la dieta (metionina y colina) y folato sobre el grado de metilación del ADN, tanto en humanos como en animales.117 Aún cuando la genética distingue, en gran medida, a un individuo de otro, el epigenoma o información epigenética, distingue un tipo de célula de otra y cambia rápidamente en la embriogénesis temprana a medida que la célula se diferencia.

        Los errores que pueden ocurrir durante este proceso pueden ser eliminados en la misma línea germinal, sin embargo, existen evidencias de que pueden quedar “borrones”, que potencialmente permitirían que una enfermedad sea transmitida epigenéticamente, tal como sucede con la transmisión genética.118 En mamíferos se describen dos períodos críticos de modificaciones epigenéticas, uno ocurre durante la gametogénesis, con una amplia desmetilación seguida de remetilación, posterior a la fertilización y el otro durante la embriogénesis temprana, también con un evento de desmetilación, aunque procesos epigenéticos pueden ocurrir durante toda la vida.117 Se ha propuesto que el posible origen de enfermedades metabólicas en etapas tardías de la vida, incluyendo la obesidad, estaría determinado en gran parte por exposiciones a un medio adverso (esencialmente disminución o carencia de determinados nutrientes) durante la etapa embrionaria, o edades tempranas posteriores al nacimiento.119 Las modificaciones epigenéticas durante estos períodos críticos tienen el mayor efecto sobre el fenotipo.120 En 1986, David Barker de la Universidad de Southampton, propuso la llamada “hipótesis del origen fetal de las enfermedades crónicas”.

        El concepto subyacente consiste en que el ambiente nutricional in utero, programa, de alguna manera, un fenotipo que se constituye en riesgo para el desarrollo de varias enfermedades. Implícita en esta hipótesis está la idea de que el genoma fetal puede detectar las modificaciones de su ambiente y realizar las adaptaciones necesarias para sobrevivir en dicho medio.

        Estos cambios inducidos por la disponibilidad de nutrientes pueden ser transitorios, pero, según la hipótesis de Barker, si ellos ocurren dentro de determinado período crítico del desarrollo, el resultado puede generar modificaciones irreversibles, que persisten a lo largo de toda la vida.116 Se conoce que las marcas epigenéticas pueden ser heredables.

        La mayoría de las metilaciones del ADN son eliminadas en la misma línea germinal, sin embargo, algunos sitios metilados pueden persistir y ser replicados entonces, por la enzima ADN metiltrasferasa, cada vez que la célula se divide. Cuando los genes pasan de una línea germinal a la otra, el ADN es transferido junto a sus histonas asociadas.

        Si las histonas son marcadas epigenéticamente, estas marcas pueden ser también copiadas en cada división celular, influyendo la expresión de los genes a lo largo de la vida.118 La mayoría de los trabajos en este campo se han centrado en la búsqueda de modificaciones que afecten directamente determinadas funciones metabólicas relacionadas, sobre todo, con el metabolismo energético.120-123 Sin embargo, ¿podrían las modificaciones epigenéticas afectar la funcionalidad del SI, de modo que se favoreciese el desarrollo de un determinado patrón de composición de microbiota intestinal sobre otro? Tal vez, incluso, la modificación de la microbiota pueda ser un efecto colateral, y el factor causal en todos estos fenómenos sería entonces la disfunción del SI.

        1. La ontogenia del SI, y en consecuencia la inmunocompetencia del individuo, es altamente dependiente de micronutrientes.
        2. Las carencias de cinc, cobre, hierro, selenio y de vitaminas A, C, E y complejo B generan alteraciones en gran parte de sus funciones específicas.124 Adicionalmente, algunos de estos minerales y vitaminas están involucrados directamente en los procesos epigenéticos.116 Las enzimas ADN metiltransferasa, algunas histonas lisina metiltransferasas y la histona desacetilasa, por ejemplo, son todas cinc-dependientes y la deficiencia de este mineral, en ratas, reduce significativamente la metilación del ADN e histonas.125 Existen informes sobre genes, cuyos productos participan de alguna forma en funciones específicas del SI, los cuales pueden ser afectados por modificaciones epigenéticas.

        El gen de la leptina, hormona hoy reconocida como modulador inmune similar a citoquinas, es uno de ellos.117 La deficiencia congénita de leptina es un trastorno poco frecuente que se manifiesta por obesidad grave e hiperfagia acompañada de disfunción metabólica, neuroendocrina y del SI.120 La biosíntesis de prostaglandinas, por otro lado, se ha encontrado afectada en tejidos placentarios, tanto por metilación del ADN, como por acetilación de las histonas del gen prostaglandina H sintasa 2 que codifica para este mediador inflamatorio.117 En la cascada de señalizaciones mediada por TLR 4 en macrófagos estimulados por LPS, se han identificado dos clases de genes cuya regulación descansa en modificaciones de las histonas: unos, que solo responden a un estímulo inicial de LPS y otros que responden a estímulos repetidos.

        Los primeros incluyen genes de citoquinas proinflamatorias, mientras los segundos, corresponden a genes que codifican para antimicrobianos como el péptido relacionado con la catelicidina.126 Adicionalmente, se ha informado que las concentraciones de ARN mensajero de PPAR a en ratas recién nacidas son sensibles a cambios en el contenido de ácido fólico de la dieta materna.127 A todo lo anterior hay que agregar los hallazgos de que la diferenciación de las células T inmaduras y la polarización de la respuesta Th 1 /Th 2 y sus patrones de citoquinas, dependen en gran medida de mecanismos epigenéticos asociados a factores ambientales, como dieta y situaciones estresantes.72,128 Topología de la grasa corporal.

        Grasa visceral, inflamación y resistencia a insulina y leptina La acumulación excesiva de energía en forma de grasa corporal es una condición de riesgo para la salud. Sin embargo, hay evidencias de que la extensión de su depósito en el organismo, no es necesariamente un determinante de morbilidad en la obesidad.

        1. Las mujeres acumulan más grasa que los hombres y sin embargo viven más y muestran menos morbilidad por complicaciones metabólicas relacionadas con obesidad.
        2. Vague citado por Matsuzawa, fue el pionero de este concepto hace cerca de 60 años, y propuso clasificar el exceso de peso tipo androide como de alto riesgo, mientras que la obesidad tipo ginoide implicaba un bajo riesgo.129 Los luchadores de sumo (grandes obesos), consumen dietas con elevada carga energética (7 000-10 000 kcal/día), a fin de ganar peso corporal, sin embargo, sus estudios de tomografía axial computarizada muestran elevadas cantidades de grasa subcutánea y niveles adecuados de grasa intraabdominal con parámetros metabólicos casi normales.

        Cuando los luchadores de sumo se retiran del deporte activo, reducen su actividad física y mantienen el consumo energético, se incrementa, entonces, la incidencia de diabetes mellitus.129 La acumulación de grasa visceral también se observa en algunos individuos no obesos; estos son más propensos a padecer trastornos relacionados con la obesidad que sujetos obesos sin acumulación de grasa en esta zona.129 En los años 80, se clasificó la obesidad según la diferente distribución de la grasa en el organismo humano.

        La más reciente de estas clasificaciones corresponde a Matsuzawa, 129 el cual la divide en obesidad por grasa visceral y obesidad por grasa subcutánea, la primera implica un riesgo incrementado de trastornos metabólicos. Desde ese momento el tejido adiposo visceral (intraabdominal) se convertiría en el «chivo expiatorio» en esta historia de excesos, “responsable” de cuanta complicación se presentase asociada a la obesidad.

        De hecho, en años recientes, y en un tema tan controvertido como el síndrome metabólico, se le ha restado importancia al IMC como predictor de esta condición, para adjudicarle más fuerza a la medición de la circunferencia de la cintura (indicador de acumulación de lípidos en los tejidos intraabdominales).130 En efecto, la acumulación de grasa intraabdominal tiene importantes implicaciones epidemiológicas.

        Varios estudios han mostrado asociaciones importantes con la probabilidad de sufrir muchos de los padecimientos que hoy se asocian a la obesidad.131-133 La expresión de los diversos factores que produce el tejido adiposo es proporcional a las dimensiones del adipocito.134 Particularmente la grasa visceral secreta cerca de 250 proteínas.

        Las mayores concentraciones de factor de crecimiento visceral, IL-6, inhibidor del activador del plasminógeno, TNF- a, y proteína C reactiva en el organismo, son producidas por la grasa visceral y todos participan de alguna forma en la inflamación.82,83 El gen de adiponectina se expresa solamente en el tejido adiposo.

        Las concentraciones plasmáticas de adiponectina son extremadamente altas (entre 10 y 15 mg/mL) en individuos normales, lo cual excede los niveles típicos de hormonas o citoquinas. Los niveles en plasma tienen una correlación fuertemente negativa con la adiposidad visceral, pero no con la subcutánea. Los mecanismos que explican los valores reducidos en individuos con grasa visceral aumentada aún no están esclarecidos.

        Se supone que el tejido adiposo visceral produce factores que inhiben la síntesis o secreción de adiponectina y en este sentido se describe a TNF- a como potente inhibidor de la actividad de esta hormona. Adiponectina, además de sus funciones metabólicas, modula al SI e inhibe los procesos inflamatorios suprimiendo la activación del factor NF- k B.129 Muchas interrogantes permanecen, sin embargo, sin recibir respuestas.

        ¿Por qué si la capacidad de almacenar energía en forma de grasa ha sido conservada a través de la evolución, el organismo reacciona causándose daño a sí mismo? ¿Por qué se acumula grasa en la cavidad abdominal en algunos individuos más que en otros, convirtiendo a aquellos con abdómenes prominentes en condenados que con una alta probabilidad desarrollarán trastornos, que a la larga acortarían su esperanza de vida? Desde el punto de vista biológico no representa ninguna ventaja acumular grasa en esta zona, sino todo lo contrario, se eleva la carga de morbilidad y mortalidad asociada a la obesidad.

        ¿Cuál es el imperativo entonces de almacenar grasa en esta zona del cuerpo, si existen otros sitios donde también puede ocurrir lo mismo y es menos “riesgoso”, asumiendo a priori que la función más importante del tejido adiposo es la de servir de reservorio energético? ¿Se almacena energía en forma de grasa en el abdomen, solo por un efecto físico debido a que ese tejido es más laxo y por tanto más expandible que el tejido celular subcutáneo, o esta acumulación tiene, por el contrario, algún significado fisiológico? ¿El riesgo que implica el exceso de grasa visceral es atribuible únicamente al hecho de su simple presencia o es riesgosa la condición que subyace a esta acumulación? ¿Por qué razón, la obesidad se acompaña de inflamación? Si se acepta este escenario de interacciones entre microbiota intestinal, SI, inflamación, obesidad y comorbilidades, como plausible desde el punto de vista biológico, a lo cual debe añadirse la cercanía morfológica y funcional del tejido adiposo y el SI, lo que sugiere, un rol de la adiposidad en los mecanismos de defensa del huésped y remodelación de los tejidos, 135 sería entonces razonable pensar que el tejido graso intraabdominal prolifera en respuesta a estímulos ambientales, en este caso a un patrón de microbiota intestinal “modulado”, al cual ya está expuesto extensiva y mantenidamente y que el organismo interpreta como una agresión y responde con todo su sistema de defensa, incluyendo los procesos inflamatorios.

        ¿Podría la acumulación de grasa conducente a obesidad, ser interpretada entonces como un mecanismo homeostático natural de protección, más allá de la protección física y energética clásica que se le ha atribuido al tejido adiposo? Recordemos evidencias de un ejemplo vecino respecto a la selección del fenotipo sicklémico o drepanocítico como ventajoso evolutivamente que protege contra la malaria.

        La sicklemia es desventajosa, pero la infección por Plasmodium puede, en muchos casos, ser mortal en poco tiempo si no se trata.136,137 ¿Qué sería deseable en términos evolutivos y de conservación de la especie? La obesidad y sus comorbilidades acortan la esperanza de vida; sin embargo: ¿Podrían ser las exposiciones a la microbiota intestinal asociada a la obesidad fenómenos suficientes que atentan contra la vida en un tiempo más o menos corto y la naturaleza entonces, en un intento de preservación, hace que se desplieguen tales mecanismos protectores? Parecería desacertada la comparación entre obesidad y sicklemia en términos de adaptaciones evolutivas.

        • Es más, no es este el objetivo de la comparación.
        • En la sicklemia la presión de la selección natural hizo que se favoreciese la preservación de genes que a largo plazo resultaron en protectores para la especie.
        • En la obesidad no es posible hablar de selección de genes protectores; pero sí se puede hablar de vías metabólicas e interacciones de diferentes mecanismos que han existido siempre y que responden ante una sobrecarga.

        En ambos casos el resultado final sería la protección del individuo ante las agresiones del medio. La inflamación crónica y de bajo grado que acompaña al exceso de grasa corporal, está relacionada sobre todo, con el patrón de adipoquinas liberado por la grasa visceral.138 La inflamación podría ser una alerta que el SI da al organismo de que algo anormal está ocurriendo y podría ser, a su vez, el común denominador que subyace en el resto de los padecimientos acompañantes de la obesidad.

        La intolerancia a la glucosa y diabetes mellitus y varias enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares ligadas a la aterosclerosis tienen un punto de confluencia en la inflamación. Se sugiere que los efectos de diferentes factores aterogénicos, incluyendo la dieta, están mediados por el estado de endotoxemia, la interacción de los PAMPs con los TLRs y el desencadenamiento de mecanismos inflamatorios.139 Asimismo, se ha informado reducción de la glucosa sanguínea en ayunas, incremento de la sensibilidad a la insulina, disminución de la proteína C reactiva y disminución del peso corporal en pacientes diabéticos cuando utilizan altas dosis de aspirina.140,141 Más recientemente, un estudio publicado en Nature Medicine, advierte que la obesidad y la resistencia a la insulina podrían revertirse mediante inmunoterapia.142 La resistencia a la insulina que se observa en la evolución clínica del individuo obeso, también parece tener su origen en la inflamación inducida por endotoxemia.114 Se postula que el principal mecanismo por el que la inflamación puede interferir con la acción de la insulina involucra modificaciones postraduccionales de los sustratos moleculares del receptor de la insulina, particularmente fosforilación de los residuos de serina.

        El retículo endoplásmico (RE) es el principal sitio de la célula involucrado en la modificación postraduccional y maduración de las proteínas y junto al aparato de Golgi, transportación y liberación de proteínas en su conformación tridimensional funcionalmente activa.

        Bajo condiciones que se constituyen en estrés para este organelo se desata una respuesta denominada, respuesta de proteínas desenrolladas (UPR, siglas en inglés), que conduce a la formación de proteínas que no son activas o lo son parcialmente. Condiciones que pueden disparar esta respuesta incluyen el incremento de la síntesis de proteínas, inhibición de la glicosilación, desbalance de los niveles de calcio en el RE, deprivación de glucosa y energía, hipoxia, toxinas y patógenos o componentes asociados a patógenos.

        La obesidad, y la microbiota intestinal asociada a ella, manifiestan muchas de las condiciones que estresan el RE en los tejidos metabólicamente activos.143 Pero, ¿por qué se acompaña la obesidad de resistencia a la insulina? Se sabe que las infecciones agudas también se manifiestan con una respuesta alterada de los tejidos periféricos a los efectos de la insulina y que en individuos diabéticos con sepsis de algún tipo, aún en ausencia de obesidad, resulta más difícil el control metabólico y las cifras de glicemia muestran incrementos más significativos.

        • El SI, por sus funciones, está en permanente actividad y muchos factores de tipo proteico, entre otros, son producidos constantemente.
        • Todo el sistema de señalizaciones y los procesos de proliferación/activación en la respuesta inmune consumen elevadas cantidades de energía provenientes, sobre todo, de la glucosa.

        Las células inmunes expresan diferentes patrones de transportadores de glucosa (GLUT, siglas en inglés). La estimulación in vitro con mitógenos o LPS incrementa las isoformas GLUT 1, 3 y 4, las que manifiestan una elevada afinidad por la glucosa. GLUT 4 es dependiente de insulina, pero no GLUT 1 ni GLUT 3.

        1. Se ha observado una considerable expresión de GLUT 1 en todos los tipos celulares posterior a estimulación.
        2. Esta puede ser la isoforma que asegura la provisión de glucosa para las necesidades metabólicas básicas, quedando el SI “libre”, en cierta forma, del requerimiento de insulina para mantener su soporte energético.27 Se ha informado, adicionalmente, que el incremento de la glucosa extracelular puede proteger a neutrófilos de la muerte por apoptosis y este efecto protector se correlaciona con la tasa de utilización de glucosa por la célula.144 La apoptosis es un rasgo importante en la biología de los neutrófilos y la prevención de la muerte de neutrófilos por las altas concentraciones de glucosa podría ser vista como un efecto beneficioso, puesto que estas células son componentes claves en la inmunidad innata.27 ¿Sería entonces la resistencia a la insulina un mecanismo que el organismo despliega para reservar los sustratos oxidables y ponerlos a disposición del SI? Es esta otra interrogante por responder.

        Un panorama similar, aunque por vías diferentes, da explicación a la anemia que acompaña a las infecciones. El mecanismo en sí involucra a la hepcidina, principal regulador de la homeostasis del hierro en mamíferos.145 La hepcidina es un péptido producido por el hígado y también por el tejido adiposo que funciona inhibiendo la transferencia de hierro desde la ferroportina a la transferrina, para evitar la sobrecarga de hierro en el organismo, puesto que éste no cuenta con mecanismos para su excreción.

        La expresión de hepcidina es inhibida cuando se depletan las reservas de hierro. Se ha propuesto que es vital para el hospedero privar a los patógenos del suministro de hierro, con lo que se limitaría su multiplicación.146,147 El incremento en la expresión de hepcidina inhibe la absorción de hierro y como consecuencia se reducen sus concentraciones séricas.

        Las señalizaciones a través de los TLRs, la inflamación, los niveles incrementados de leptina y últimamente la UPR por estrés del RE son, hasta el presente, las vías que se proponen como inductoras del aumento de los niveles de hepcidina.148-150 Coincidentemente estas mismas vías se manifiestan también en la obesidad.

        ¿Por qué el individuo obeso no detiene la ingestión de alimentos? Resistencia a la leptina en el sistema nervioso central ¿Por qué si la adiposidad, más allá de ciertos límites, resulta dañina para el organismo, el individuo obeso sigue ingiriendo alimentos? Existen mecanismos que normalmente participan en la regulación de la ingestión de alimentos y dentro de ellos, un grupo de factores estimulantes (orexígenos) unos, e inhibidores (anorexígenos) otros, del apetito.

        ¿Fallan estos mecanismos, o son regulados a favor de que el individuo se mantenga ingresando energía? La leptina es uno de los factores anorexígenos más potentes. Es una hormona peptídica de 146 aminoácidos producida por estómago, hipófisis, hipotálamo, músculo esquelético, placenta; pero principalmente por el tejido adiposo.

        • La leptina tiene un efecto directo sobre las neuronas del hipotálamo, pero también sobre otros tejidos fuera del Sistema Nervioso Central.
        • Bajo sus efectos se inhiben las neuronas liberadoras de neuropéptido (NPY) y la proteína relacionada con el gen agoutí (AGRP) (orexígenas) y se estimulan las liberadoras de propiomelanocortina y la hormona estimulante de melanocitos (a MSH) (anorexígenas).

        Es, en consecuencia, una señal aferente en el balance energético producida, sobre todo, por los adipocitos en respuesta a la acumulación de energía, bajo el control de la insulina y los glucocorticoides. Sus niveles circulantes se correlacionan con el porcentaje de grasa corporal y por lo tanto transmite información al hipotálamo sobre las reservas energéticas a largo plazo.

        1. La disminución de la leptina es interpretada por el hipotálamo como “desnutrición” y ello genera respuestas de adaptación que aumentan el apetito y reducen el gasto energético de reposo.
        2. El aumento de leptina reduce la curva de ingreso de alimentos y aumenta la actividad del sistema nervioso autónomo produciendo un aumento del gasto energético.151 Las concentraciones de leptina en suero se incrementan proporcionalmente al aumento de la grasa corporal, sin embargo, en obesos se ha documentado un estado de resistencia a sus efectos sobre el hipotálamo.

        Se postula que el estado de resistencia es consecuencia de un fallo en el transportador de leptina desde la sangre al interior del Sistema Nervioso Central, a través de la barrera hematoencefálica.152,153 Trabajos recientes informan sobre la expresión de TLRs en la mayoría de las células del SNC, incluidas las células fagocíticas de la glia (microglias), y que un estado inflamatorio de bajo grado, sobre todo en hipotálamo, podría ser subyacente a la no respuesta de los tejidos centrales a los estímulos anorexígenos.154,155 Un estudio en ratas ha mostrado que los ácidos grasos saturados de la dieta inducen una respuesta inflamatoria en hipotálamo a través de la activación de señalizaciones dependientes de TLR 4,156 ¿Sería entonces la resistencia a las señales anorexígenas un mecanismo que el organismo emplea para que se mantenga el consumo de alimentos, sustento de las necesidades energéticas básicas del SI, y de esta forma hacer frente a señales de agresión que le llegan desde la microbiota intestinal? No se ha documentado en individuos obesos resistencia a la leptina en los tejidos periféricos, por lo que el SI queda, adicionalmente, a merced de las elevadas concentraciones de leptina que modulan varias de sus funciones.157 Leptina, además de sus efectos anorexígenos, estimula la proliferación de diferentes estirpes celulares, incluidas las células endoteliales, mejora la actividad fagocítica del sistema monocitos/macrófagos, regula el balance Th 1 /Th 2 y sus correspondientes patrones de citoquinas, incrementa la producción de IL-2 e interferón- g y reduce los niveles de IL-4, tiene además, propiedades antiapoptóticas y promueve la agregación plaquetaria.158 Todos estos elementos podrían ser explicaciones perfectamente plausibles al hecho de que una persona con sobrepeso, a pesar de lo perjudicial de esta condición, no sea capaz de controlar su apetito a favor de reducir el ingreso de energía a su organismo.

        CONCLUSIONES En años recientes se han registrado importantes avances en la comprensión de los múltiples mecanismos involucrados en la génesis de la obesidad, sin embargo, no existen aún conclusiones sobre un factor en específico. Es más, probablemente nunca se llegue a identificar ese posible único factor.

        Por el contrario, las evidencias cada vez más se inclinan a apoyar la hipótesis de la multicausalidad en la obesidad. Las fuertes relaciones entre el tejido adiposo y el SI y más recientemente los hallazgos que asocian la obesidad con determinados patrones de microorganismos en el sistema digestivo, hacen de este un contexto en el cual podrían encontrarse respuestas a múltiples preguntas sobre los verdaderos orígenes de la obesidad.

        • La malnutrición previa a la concepción y el inadecuado aporte de nutrientes durante la vida intrauterina podrían condicionar modificaciones que alteren la funcionalidad del SI.
        • Unido a ello, la insuficiente lactancia materna, la dieta occidental obesogénica con exceso de energía y deficiente en micronutrientes y la inactividad física contribuirían a la disfuncionalidad del SI y al predominio de una microbiota intestinal distorsionada, tal vez más “agresiva”.

        El SI y la microbiota intestinal modulándose mutuamente y en estrecha interacción podrían conducir al estado inflamatorio crónico y de bajo grado, característico de la obesidad. La resistencia a insulina y leptina y tal vez a otros factores anorexígenos podrían ser mecanismos protectores para sostener las funciones de defensa del SI.

        La proliferación del tejido adiposo y eventualmente obesidad, sobre todo visceral, podría ser interpretada como consecuencia de una respuesta del organismo ante el cúmulo de agresiones, potenciada por la resistencia central a estímulos anorexígenos. En toda esta secuencia de eventos no es posible descartar que otros factores ambientales como la polución, aditivos alimentarios y exposición a químicos ambientales pudieran participar como adyuvantes.

        La carga genética de un individuo, podría adicionalmente interpretarse como factor predisponente amplificador de los restantes factores. La obesidad seguirá siendo por décadas un problema para investigadores y clínicos, y ninguna esfera de la vida quedará excluida de su impacto.

        Su magnitud hoy se compara con los efectos del calentamiento global. Las dificultades para su solución radican en su multicausalidad, aun por ser totalmente esclarecida, pero sobre todo en el hecho de que, tal como ocurre con el SIDA, su génesis está indisolublemente ligada a requerimientos básicos para la supervivencia de la especie, en este caso la alimentación.

        No caben dudas de que modificaciones sostenidas en los estilos de vida, sin tener que renunciar necesariamente a las bondades de la modernidad, tendrían un impacto inmediato. Sin embargo, no siempre existe la disposición personal de asumir tales cambios o las condiciones medioambientales no son propicias para que estos cambios tengan lugar.

        • Si las posibles soluciones hoy más cercanas son aún insuficientes, corresponde entonces a la investigación básica diseñar estrategias sobre la base de los conocimientos ya existentes y otros que aparecerán.
        • Es este un terreno fértil para dicha empresa.
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        ¿Cuál es la primera línea de defensa del cuerpo humano?

        Qué Significa El Sistema Inmunológico Texto: Efrén Diaz Millán Asesoría: Gilberto Castañeda Hernández, Departamento de Farmacología Cuando una persona es infectada por un agente extraño su organismo libra una auténtica guerra interior entre su sistema inmune y los patógenos invasores que buscan replicarse en diferentes órganos del cuerpo; durante ese proceso el individuo presenta malestar, debilitamiento y una temperatura elevada, si las defensas logran detener la invasión el individuo se recupera, si son vencidas puede provocar su muerte.

        El diccionario de la lengua española define la palabra inmunidad, en su acepción bilógica y médica, como un “estado de resistencia, natural o adquirida, que poseen ciertos individuos o especies frente a determinadas acciones patógenas de microorganismos o sustancias patógenas”. Desde esta perspectiva se puede decir que el cuerpo humano cuenta con un sistema inmune capaz de defenderlo ante una infección procedente del exterior por virus, bacterias, hongos o parásitos; este sistema de defensa es muy eficaz pero no es infalible.

        Cuando el cuerpo humano es infectado o invadido por un agente extraño se activa su sistema de defensa para luchar contra el invasor por medio de los glóbulos blancos y tienen dos componentes: inmunidad celular e inmunidad humoral; como se presenta una verdadera guerra se podría entender con una analogía en términos militares.

        • La inmunidad celular se activa como la primera línea de defensa; ciertos tipos de glóbulos blancos, como los macrófagos, son capaces de ingerir al agente extraño para destruirlo.
        • Ganar la batalla depende de los efectivos disponibles, si el número de glóbulos blancos supera al número de invasores, el cuerpo presentará malestar por un tiempo, pero al triunfo de sus defensas vendrá la recuperación y el alivio.

        En cambio, cuando los agentes invasores los superan, el organismo corre un grave riesgo. La inmunidad humoral es la segunda línea de defensa, en ella intervienen los anticuerpos o antígenos (inmunoglobulina o Ig), proteínas en forma de Y cuya función es adherirse a los patógenos y evitar la infección en las células; pueden que encontrarse en la sangre u otros fluidos del cuerpo.

        Al momento que un agente extraño entra al organismo, otro tipo de glóbulos blancos, llamados linfocitos (que maduran por precursores de la medula ósea y cuyas células expresan moléculas de inmunoglobulinas), también entran en contacto con ellos. Los linfocitos (B o T) detectan a las moléculas ajenas al organismo, como las contenidas en la cápsula de los virus o las bacterias, por ejemplo, y luego hacen un molde de esas partículas extranjeras.

        Con este molde, los linfocitos crean una nueva molécula, llamada anticuerpo, que reconoce de manera muy específica al agente infecciosos. Los anticuerpos así generados detectan a los virus donde quiera que estén, los persiguen, se unen a ellos y desencadenan toda una serie de procesos que los destruyen de manera altamente eficiente.

        1. Los anticuerpos son como la artillería y la fuerza aérea, es decir, las armas más eficientes que existen para combatir una infección.
        2. Los linfocitos sensibilizados se dividen en dos grupos: el primero se compone de células que atacan a los virus presentes; el segundo está constituido por células de memoria, que guardan el molde de los anticuerpos.

        De esta manera, al enfrentar una segunda infección el organismo ya no se enferma, pues de inmediato se activan defensas sumamente eficientes: de hecho, este principio es replicado en la vacunación, donde se generan células de memoria o anticuerpos para generar inmunidad contra cualquier infección subsecuente; este tipo de células explican por qué, cuando se presenta un contagio de ciertas enfermedades como sarampión, varicela o rubeola, entre otros, el organismo se recupera sin volverse a infectar.

        Ante una infección, el organismo debe guardar reposo, porque al experimentar una guerra en su interior la mayoría de sus recursos de energía se deben canalizar hacia los glóbulos blancos; el reposo permite que el sistema de defensa emplee la mayor parte de la reserva de energía disponible. Las personas con organismos cansados o frágiles, como los ancianos y quienes sufren alguna enfermedad, que debilite sus defensas, presentan un sistema inmune frágil que no alcanza a dirigir suficiente energía para fortalecerlo ante los agentes infecciosos, entonces puede sucumbir.

        En algunos casos hay individuos que se contagian con patógenos externos, pero no fallecen ante ello porque crean defensas invencibles mediante la generación de anticuerpos; estos sujetos pueden enfermar grave o levemente y aliviarse, o bien responder tan bien que no tendrán ni siquiera síntomas de la enfermedad.

        Es mucho más probable que un organismo responda bien a la infección si la entrada de los virus es limitada. Es decir, si el número de virus que entra al organismo no supera a los glóbulos blancos, la inmunidad celular trabaja bien, los glóbulos blancos controlan o someten a los invasores ganando la primera batalla.

        Por lo tanto, da tiempo para que se generen anticuerpos, que ganarán los enfrentamientos subsecuentes. Da clic aquí para ver una infografía relacionada con esta investigación 5589

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