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Paroxetina A Cosa Serve?

• Elvira Olguin
• 29.09.2023
• 0
• 15

Come ti fa sentire la paroxetina?

L’assunzione di paroxetina può provocare l’insorgenza di molti effetti indesiderati, tra cui: capogiri, mal di testa, confusione, nausea, vomito, sonnolenza, mal di stomaco, diarrea, sudorazioni, secchezza delle fauci, sensibilità alla luce, mestruazioni dolorose o irregolari, fastidi a denti e gengivi, dolore a

Quanto tempo ci mette la paroxetina a fare effetto?

Cosa bisogna sapere prima di assumere la Paroxetina – Se si soffre di depressione può esserci un aumentato rischio di pensieri sucidi, di autolesionismo e di tentativo di suicidio, Poiché la paroxetina necessita di un periodo di 1-4 settimane prima di manifestare la sua azione terapeutica, è necessario che i pazienti siano attentamente sorvegliati finché non si verifica un miglioramento significativo dei sintomi sopra citati.

1. La paroxetina non dovrebbe essere utilizzata in pazienti con meno di 18 anni di età.
2. Tuttavia, in caso il medico lo ritenga assolutamente necessario, potrebbe prescrivere paroxetina anche a questa categoria di pazienti.
3. È importante sapere che l’uso di paroxetina da parte di questi pazienti può aumentare il rischio d’insorgenza di pensieri suicidi, tentativi di suicidio e ostilità.

Nel momento in cui i pazienti entrano in una fase maniacale è necessario sospendere il trattamento con paroxetina. Oltre a quanto finora detto, è importante sapere che:

Va usata cautela nella somministrazione di paroxetina in pazienti affetti da preesistenti patologie epatiche e/o renali, soprattutto se gravi. Va prestata attenzione alla somministrazione di paroxetina in pazienti affetti da precedenti patologie cardiache, Poiché la paroxetina può alterare i livelli ematici di glucosio, in pazienti diabetici potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose dell’ insulina e/o dei farmaci antidiabetici somministrati. Poiché la paroxetina può causare crisi convulsive, è necessario prestare attenzione alla somministrazione del farmaco in pazienti affetti da epilessia, Va usata molta cautela nella somministrazione di paroxetina in pazienti trattati con terapia elettroconvulsivante (TEC). La paroxetina potrebbe causare un aumento della pressione interna oculare, perciò bisogna fare attenzione quando il farmaco viene somministrato a pazienti affetti da glaucoma, La paroxetina può aumentare il rischio di emorragie, perciò, se si verificano dei sanguinamenti anomali, è necessario informarne subito il medico. Prima di interrompere il trattamento con paroxetina è necessario consultare un medico, poiché la sospensione brusca della terapia potrebbe far insorgere i sintomi da sospensione,

Cosa succede se si interrompe la paroxetina?

Avvertenze Importanti – Eventuali interazioni o sovradosaggi potrebbero causare la sindrome da eccesso di serotonina (i cui sintomi includono, tra gli altri, un cambiamento dello stato mentale, con conseguente comparsa di un senso di agitazione, allucinazioni, coma, delirium), tachicardia, capogiri, rossore, rigidità o tremori muscolari e sintomi addominali (come nausea, vomito, diarrea).

Un’altra grave sindrome causata dalle interazioni e dal sovradosaggio della paroxetina consiste nella sindrome neurolettica maligna, i cui sintomi consistono in un innalzamento della temperatura corporea, rigidità muscolare e disturbi mentali. In questi casi, interrompete immediatamente l’assunzione del farmaco e consultate un medico.

Qualora doveste interromperne bruscamente l’assunzione, la paroxetina potrebbe causare una sindrome da astinenza da antidepressivi, i cui sintomi includono irritabilità, abbassamento del tono dell’umore, capogiri, sensazioni di scosse elettriche, mal di testa e confusione.

1. In casi estremamente rari, l’assunzione di paroxetina potrebbe causare convulsioni.
2. Nota Bene: In generale, anziani, bambini, persone affette da determinati disturbi clinici (quali disturbi epatici o renali, malattie cardiache, diabete, convulsioni), e le persone che assumono già altri medicinali presentano un rischio maggiore di sviluppare una vasta gamma di effetti collaterali.

Per una lista più precisa di tutti gli effetti collaterali che l’assunzione di paroxetina potrebbe comportare, consultate la sezione appositapiù sotto.

A cosa corrisponde la paroxetina?

Citalopram (Seropram, Elopram), Escitalopram (Cipralex, Entact), Paroxetina (Daparox, Eutimil, Seroxat), Fluoxetina (Prozac, Fluoxerene), Sertralina (Zoloft, Tatig), Fluvoxamina (Fevarin, Dumirox, Maveral) – Le molecole antidepressive appartenenti alla classe degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) sono:

Paroxetina: Daparox, Dapagut, Dropaxin, Eutimil, Sereupin, Seroxat, Stiliden Sertralina: Zoloft, Tatig, Tralisen Citalopram: Seropram, Elopram, Felipram, Frimaind, Feliximir, Frimaind, Kaidor, Marpram, Percitale, Return, Ricap, Sintopram, Verisan Escitalopram: Cipralex, Entact Fluoxetina: Prozac, Fluoxeren, Azur, Clexiclor, Cloriflox, Diesan, Flotina, Ipsumor, Xeredien Fluvoxamina: Dumirox, Fevarin, Maveral Dapoxetina: Priligy

ACQUISTA ORA SU AMAZON Il gruppo degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina ( SSRI ) è costituito da 6 molecole principali: Fluoxetina (Prozac, Fluoxerene, Fluoxetina), Fluvoxamina (Maveral, Fevarin, Dumirox), Paroxetina (Sereupin, Seroxat, Eutimil, Daparox), Sertralina (Zoloft, Tatig), Citalopram (Elopram, Seropram) ed Escitalopram (Entact, Cipralex).

• Recentemente è entrato in commercio anche un farmaco particolare, la Dapoxetina (Priligy) che trova impiego specifico nel trattamento farmacologico dell’ eiaculazione precoce,
• Sono tutte caratterizzate da un meccanismo di azione comune, rappresentato dall’inibizione, a livello dei recettori nervosi presinaptici, del riassorbimento della serotonina,

In pratica, nell’arco di qualche settimana, aumenta la disponibilità della serotonina, uno dei principali neurotrasmettitori del sistema nervoso umano, negli spazi deputati alla trasmissione nervosa (sinapsi). Gli antidepressivi serotoninergici (es. prozac, elopram, seroxat, sereupin, eutimil, entact, ecc.) presentano un indice terapeutico (rapporto tra dose letale e dose efficace) assai superiore ai triciclici (ADT) e una notevole riduzione, rispetto agli stessi, degli effetti collaterali anticolinergici.

Di conseguenza offrono una maggiore maneggevolezza e hanno un indicazione all’impiego anche per quelle categorie di pazienti, quali gli anziani e i cardiopatici, per i quali gli ADT sono sconsigliati oppure del tutto controindicati. Non sono comunque esenti da effetti collaterali, come ad esempio perdita dell’appetito, nausea, insonnia,

In particolare, quasi tutti gli SSRI producono effetti negativi sulla capacità orgasmica, spesso rendendo i soggetti che li assumono incapaci di provare piacere sessuale. Non a caso, gli effetti collaterali sulla sfera sessuale sono uno dei principali fattori di interruzione della terapia con farmaci come daparox, sereupin, maveral, dumirox, eutimil, zoloft, tatig, seropram, ecc.

1. Tutti gli antidepressivi SSRI richiedono 15-20 giorni prima di manifestare un effetto clinico significativo.
2. Riguardo all’efficacia, nonostante numerosi studi indichino una potenza sovrapponibile a quella degli antidepressivi triciclici, tali composti sono da considerarsi generalmente di seconda scelta rispetto agli ADT nei casi di Depressione Maggiore e di Disturbo ossessivo-compulsivo,

Fluoxetina (Prozac, Fluoxerene, Azur, Clexiclor, Cloriflox, Diesan, Flotina, Ipsumor, Xeredien), Molecola dotata di notevole azione disinibente che trova largo impiego nei disturbi depressivi (range terapeutico 20-80 mg.), nel Disturbo Ossessivo-Compulsivo (40-80 mg.), nella Bulimia (60-80 mg.) e nel Disturbo da Abbuffate Compulsive (60-80 mg.).

1. Fluvoxamina (Fevarin, Dumirox, Maveral),
2. Molecola che associa all’azione antidepressiva un effetto ansiolitico.
3. Risulta quindi particolarmente utile nelle forme di depressione ansiosa (300 mg.).
4. Inoltre la fluvoxamina può essere considerata un farmaco di notevole efficacia nella terapia del Disturbo Ossessivo-Compulsivo (250-300 mg.) e nelle depressioni in corso di psicosi, così come nelle manifestazioni di deficit del controllo degli impulsi,

Paroxetina (Daparox, Dapagut, Dropaxin, Eutimil, Sereupin, Seroxat, Stiliden), Farmaco antidepressivo che trova indicazione nei Disturbi di Panico e nelle Distimie, Generalmente ben tollerato, può determinare la comparsa di nausea e di tremori a fini scosse agli arti superiori.

Il range terapeutico e’ compreso tra 20 e 30 mg. Sertralina (Zoloft, Tatig, Tralisen), La Sertralina risulta essere estremamente utile, all’incirca nel 70% dei soggetti con Disturbo da Abbuffate e nei pazienti obesi, nel potenziare la sensazione di sazietà e, conseguentemente, nel determinare una notevole riduzione dell’assunzione di cibo, con conseguente perdita di peso.

Viene largamente impiegata anche nella cura dei disturbi d’ansia, Generalmente ben tollerata, presenta come principale effetto collaterale la nausea, che tende ad attenuarsi dopo i primi giorni di terapia. Citalopram (Seropram, Elopram, Felipram, Frimaind, Feliximir, Frimaind, Kaidor, Marpram, Percitale, Return, Ricap, Sintopram, Verisan),

• Il Citalopram è una delle molecole più recenti e, a detta di numerosi studi, la più selettiva e, di conseguenza, quella che presenta meno effetti collaterali.
• Viene largamente impiegato, data la sua elevata tollerabilità, nelle sindromi depressive lievi e nel disturbo di panico a dosaggi compresi fra i 20 e i 40mg.

Escitalopram (Entact, Cipralex), L’Escitalopram è l’evoluzione del Citalopram e, di conseguenza, ancora più selettivo e con meno effetti collaterali, almeno in teoria, secondo quanto dichiarano i produttori. Ha gli stessi impieghi del Citalopram. ACQUISTA ORA SU AMAZON

Gli altri psicofarmaci I disturbi dell’umore

Qual è il più potente antidepressivo?

Per il trattamento in acuto della depressione maggiore sono sertralina ed escitalopram gli antidepressivi più efficaci e meglio tollerati, con una preferenza per la sertralina che costa significativamente meno. La depressione è una malattia diffusa e molti sono i farmaci indicati per questa condizione.

1. I dati del Rapporto OSMED 20081 riportano una spesa lorda per gli antidepressivi di oltre 350 milioni di euro.
2. D’altra parte tra i primi trenta farmaci per spesa in Italia c’è un antidepressivo, l’escitalopram al ventiquattresimo posto (80 milioni di euro).
3. E’ importante quindi scegliere il farmaco giusto per trattare il paziente con depressione tenendo conto, oltre che delle caratteristiche del malato, anche di efficacia, accettabilità del farmaco e prezzo d’acquisto.

Uno studio per capire Per rispondere a questa esigenza abbiamo condotto uno studio2 su 12 revisioni sistematiche della letteratura riguardanti i sei antidepressivi inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e sertralina) e alcuni nuovi farmaci (mirtazapina, venlafaxina, duloxetina, milnacipran, bupropione e reboxetina) concentrando l’attenzione sul trattamento in acuto (a 8 settimane) della depressione maggiore.3 I dati così ottenuti sono stati poi combinati in una metanalisi con l’obiettivo di valutare l’efficacia e l’accettabilità dei singoli antidepressivi nel confronto tra loro.4 Sono stati quindi inclusi solo trial controllati e randomizzati che confrontavano un farmaco rispetto a un altro.

Come misure di esito sono stati utilizzati due parametri di riferimento: per l’efficacia, il numero di pazienti, sul totale dei randomizzati, che dopo 8 settimane di trattamento aveva avuto una riduzione di almeno il 50% del punteggio alla scala di valutazione della depressione; per l’accettabilità invece il numero di pazienti, sul totale dei randomizzati, che abbandonava lo studio precocemente per qualsiasi motivo (anche per problemi di tollerabilità).

Tabella 1. Probabilità cumulative di essere tra i primi quattro trattamenti più efficaci

Farmaco	Efficacia (%)
Mirtazapina	24,4
Escitalopram	23,7
Venlafaxina	22,3
Sertralina	20,3
Citalopram	3,4
Milnacipran	2,7
Bupropione	2,0
Duloxetina	0,9
Fluvoxamina	0,7
Paroxetina	0,1
Fluoxetina	0,0
Reboxetina	0,0

La bilancia efficacia-sicurezza Hanno contribuito alla metanalisi finale 117 lavori pubblicati tra il 1991 e il 2007, per un totale di 25.928 soggetti. In termini di efficacia, due inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (escitalopram e sertralina) e due altri antidepressivi (mirtazapina e venlafaxina) si sono dimostrati più efficaci rispetto a duloxetina, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e reboxetina.

1. Quest’ultima è risultata meno efficace di tutti gli altri 11 farmaci.
2. In termini di accettabilità, invece, l’escitalopram è risultato meglio tollerato di duloxetina, fluvoxamina, paroxetina, reboxetina e venlafaxina; la sertralina era meglio tollerata di duloxetina, fluvoxamina, paroxetina e reboxetina; e il citalopram era meglio tollerato di fluvoxamina e reboxetina.

La reboxetina è risultata peggio tollerata rispetto a molti altri antidepressivi. Quale farmaco scegliere Escitalopram e sertralina possono essere la scelta migliore quando si inizia un trattamento per la depressione maggiore (di intensità da moderata a grave), in virtù del più favorevole profilo su entrambi i versanti (efficacia, vedi tabella 1, e accettabilità, vedi tabella 2).

Reboxetina, fluvoxamina, paroxetina e duloxetina, al contrario, hanno mostrato nel complesso un peggior profilo di efficacia e tollerabilità. La valutazione dei costi è molto importante a causa dell’impatto sui programmi di salute mentale. Alcuni antidepressivi costano meno perché disponibili in formulazione generica e anche di questo occorre tenere conto.

Attualmente solo due antidepressivi sono ancora coperti da brevetto: escitalopram e duloxetina. Riferirsi semplicemente al costo più basso è riduttivo, tuttavia il costo di acquisto degli antidepressivi può giocare un ruolo importante. In tal senso tra sertralina ed escitalopram è preferibile la sertralina per il minor costo diretto.

I risultati della nostra analisi vanno riferiti al trattamento acuto della depressione. I clinici hanno la necessità di sapere quale trattamento operi meglio in un periodo di tempo clinicamente ragionevole. Ulteriori ricerche sono comunque necessarie per capire quali sono i farmaci consigliabili nel trattamento a lungo termine della depressione, anche rispetto ai possibili eventi avversi legati all’uso prolungato.

Andrea Cipriani, Corrado Barbui Dipartimento di medicina e sanità pubblica, Sezione di psichiatria e psicologia clinica, Università di Verona

Qual è il miglior farmaco per curare l’ansia?

Elena Riboldi — Agenzia Zoe Sintesi della letteratura 28/02/2019

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Esistono numerose scelte efficaci, che appartengono a diverse classi di farmaci, per il trattamento del disturbo d’ansia generalizzato. Duloxetina, pregabalin, venlafaxina ed escitalopram sono più efficaci del placebo e ben tollerati. Sertralina, fluoxetina e buspirone sono possibili alternative di prima linea, anche se le evidenze a sostegno del loro impiego sono limitate dalle dimensioni del campione dei trial,

Descrizione dello studio

Grazie a una revisione sistematica della letteratura sono stati identificati 89 studi randomizzati (pubblicati tra il 1994 e il 2017) in cui erano stati testati 22 farmaci su pazienti con disturbo d’ansia generalizzato (n=25.411). Gli esiti primari erano efficacia (variazione nel punteggio sulla scala di Hamilton : range 0-56, punteggio più alto = sintomi più severi) e accettabilità (interruzione dello studio per ogni causa). L’efficacia è espressa come differenza media (DM) rispetto alla baseline; l’accettabilità come odds ratio (OR). È stata condotta una metanalisi a rete a effetti casuali.

Risultati principali

Sono risultati più efficaci del placebo, con una buona accettabilità: duloxetina (DM -3,13; IC95% da -4,13 a -2,13), pregabalin (DM -2,79; da -3,69 a -1,91), venlafaxina (DM -2,69, da -3,50 a -1,89), escitalopram (DM da 2,45; da -3,27 a -1,63). Sono risultati più efficaci del placebo, con una buona accettabilità, ma testati su un campione limitato di pazienti: mirtazapina, sertralina, fluoxetina, buspirone, agomelatina. La quetiapina è risultata il farmaco più efficace (DM -3,60; IC95% da -4,83 a -2,39), ma poco tollerata rispetto al placebo (OR 1,44; IC95% 1,16-1,80). Anche paroxetina e benzodiazepine sono risultate efficaci, ma poco tollerate rispetto al placebo. Il rischio di reporting bias è stato giudicato basso.

Limiti dello studio

Gli studi inclusi nell’analisi sono stati condotti in settings molto vari.

Perché è importante

Gli studi randomizzati confrontano efficacia e tollerabilità di un farmaco rispetto a quelle del placebo o di un comparatore attivo, una metanalisi a rete degli studi randomizzati permette confronti multipli. Secondo la metanalisi a rete, se B è meglio di C e A è meglio di B, allora A è meglio di C (anche se queste due opzioni non sono mai state confrontate direttamente). Questo è lo studio più completo sulle opzioni farmacologiche oggi disponibili per il trattamento del disturbo d’ansia generalizzato. Per ridurre il bias di pubblicazione, sono stati inclusi anche studi registrati, ma non pubblicati.

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Quanto dura la paroxetina?

La paroxetina è un inibitore selettivo del reuptake pre-sinaptico della serotonina. Ne consegue un aumento delle concentrazioni di serotonina disponibile per l’interazione con i recettori post-sinaptici. Dopo somministrazione orale, la paroxetina viene ben assorbita, indipendentemente dalla presenza di cibo nello stomaco o dall’assunzione di antiacidi. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta dopo 5-6 ore dall’assunzione e l’emivita è di 22 ore circa. Approssimativamente il 95% del farmaco è legato alle proteine plasmatiche. Lo steady-state viene raggiunto dopo 7-14 giorni di sommnistrazione. La paroxetina viene metabolizzata a livello epatico dal sistema del citocromo P450, principalmente dall’isoenzima CYP2D6, a metaboliti inattivi che poi vengono eliminati sotto forma di glucuro-coniugati e solfati. Circa il 64% di una dose viene eliminata con le urine e il 36% con le feci; meno del 2% del farmaco viene escreto in forma immodificata. Nei pazienti affetti da insufficienza renale o epatica, l’emivita e le concentrazioni plasmatiche del farmaco risultano aumentate. La paroxetina compare nel latte materno. La paroxetina a dosaggi compresi tra 10 e 50 mg/die si è rivelata significativamente superiore al placebo in uno studio multicentrico della durata di 6 settimane condotto su un totale di 336 pazienti con un punteggio sulla scala HDRS > o = 18. Si è notata una differenza significativa tra i pazienti trattati con paroxetina e il gruppo che ha ricevuto placebo già dalla seconda settimana e, al termine dello studio, la riduzione del punteggio HDRS era stata del 46,5% nei pazienti trattati e del 27,2% nei controlli (p o = a 18 hanno dimostrato una sostanziale sovrapponibilità nell’efficacia di paroxetina al dosaggio di 10-50 mg/die e dei TCAs di confronto (amitriptilina 50-250 mg/die, imipramina 50-275 mg/die e lofepramina 140-210 mg/die). Studi della durata di 6-24 settimane hanno confrontato l’efficacia della paroxetina al dosaggio di 20-60 mg/die con quella di altri SSRIs: fluoxetina 20-60 mg/die, sertralina 50-200 mg/die, fluvoxamina 50-200 mg/die, in pazienti di età compresa tra 18 e 75 anni con un punteggio > o= 18 sulla scala HDRS a 21 domande, > o = 16 sulla scala HDRS a 17 domande o > o = a 21 sulla scala MADRS. I farmaci confrontati si sono dimostrati di efficacia sovrapponibile. In studi condotti su pazienti selezionati, che avevano risposto al trattamento iniziale con paroxetina, ed erano stati successivamente randomizzati a ricevere paroxetina 10-40 mg/die o placebo per un periodo di 1 anno, l’incidenza di ricadute è stata superiore nel controllo rispetto al gruppo che ha continuato a ricevere il farmaco (49% vs.10-17%; p<0,05).2 studi di confronto con imipramina 50-275 mg/die non hanno rilevato differenze significative nell'incidenza di recidive nei pazienti che ricevevano i 2 farmaci. Distimia e depressione minore La paroxetina è stata confrontata con placebo e con la terapia di supporto psicologico sia nella distimia che nella depressione minore, in pazienti con età superiore a 18 anni, in studi randomizzati multicentrici. La paroxetina, a dosaggi compresi tra 10 e 40 mg/die si è rivelata superiore al placebo nel trattamento di entrambe le condizioni ma non superiore alla terapia psicologica. Disturbi ansiosi Disturbi ossessivo-compulsivi 2 studi controllati con placebo hanno valutato l'efficacia della paroxetina, a dosaggi compresi tra 20 e 60 mg/die, nel trattamento dei disturbi ossessivo-compulsivi. Tali studi, pubblicati solo come abstracts, indicano che si osserva un miglioramento significativo nel gruppo di pazienti trattati col farmaco rispetto a quello trattato con placebo ai dosaggi di 40 e 60 mg/die, ma non al dosaggio di 20 mg/die. Un numero minore di pazienti è andato incontro a recidive nel gruppo trattato col farmaco e il tempo medio intercorso tra l'inizio del trattamento e la ricaduta è stato superiore. Attacchi di panico 2 studi della durata rispettivamente di 10 e 12 settimane, condotti su un totale di 398 pazienti hanno valutato l'efficacia della paroxetina, a dosaggi compresi tra 10 e 60 mg/die, nel trattamento degli attacchi di panico, rispetto a placebo, con o senza terapia psicologica di supporto. Il farmaco ha migliorato in misura significativa la sintomatologia rispetto al placebo, rivelandosi efficace in tutti i punti valutati (attacchi di panico, ansia, fobia, benessere e grado di disabilità). Nel primo studio, in cui sono state utilizzate dosi fisse del farmaco (10, 20 e 40 mg/die), l'esito è stato significativo solo per il dosaggio più alto impiegato (40 mg/die).2 studi di confronto con clomipramina 50-150 mg/die, della durata di 12 settimane, non hanno trovato differenze significative tra i 2 farmaci nel migliorare la sintomatologia del disturbo da attacchi di panico. Fobia sociale 3 studi in doppio cieco della durata di 12 settimane, hanno valutato l'efficacia della paroxetina nel trattamento della fobia sociale. Non è noto se i pazienti arruolati erano già stati sottoposti precedentemente a una terapia psicologica di supporto. In 2 studi i pazienti erano randomizzati a placebo o paroxetina 20 mg/die. Dopo 2 settimane di trattamento il dosaggio del farmaco poteva essere aumentato di 10 mg alla settimana fino a un massimo di 50 mg /die, se la risposta non era adeguata. Nell'altro studio i pazienti erano randomizzati a placebo o a ricevere dosi fisse di paroxetina (20, 40, 60 mg/die). Il miglioramento dei pazienti è stato valutato utilizzando le scale CGI e di Liebowitz. I 3 studi mostrano una superiorità della paroxetina vs. placebo. Nei 2 studi in cui il dosaggio del farmaco poteva essere aggiustato in base alla risposta, il migliormento è consistito nel passaggio da una sintomatologia severa a una di grado moderato ma i pazienti sono rimasti sintomatici. Rimane difficile trarre conclusioni dallo studio a dosi fisse per l'alto numero di pazienti che si sono ritirati precocemente (29,5% nel gruppo che riceveva il placebo e 43% nel gruppo trattato con 60 mg/die di paroxetina). Non si raggiunge la significatività se non nel gruppo trattato con paroxetina 40 mg. Un ulteriore studio della durata di 24 settimane ha arruolato 324 pazienti in precedenza trattati per 12 settimane con paroxetina a un dosaggio compreso tra 20 e 50 mg/die. I pazienti sono stati randomizzati alla prosecuzione della terapia o a placebo, dopo una sospensione graduale del farmaco nell'arco di 3 settimane. Scopo dello studio era quello di determinare l'incidenza di ricadute, valutate come aumento di almeno 2 punti del punteggio sulla scala CGI, fino a un massimo di 4 punti o come sospensione del farmaco per inefficacia. L'incidenza delle ricadute è stato del 14% nel gruppo che ha continuato la terapia con paroxetina vs. il 39% nel gruppo che riceveva il placebo; la percentuale di abbandoni per inefficacia è stata pari al 5% nel gruppo che riceveva paroxetina e all'11% nel gruppo che riceveva il placebo. Effetti indesiderati Gli effetti indesiderati più frequentemente evidenziati nel corso degli studi clinici sono stati: nausea (25%), sonnolenza o insonnia (23%), astenia (22%) e disturbi dell'eiaculazione (32%) nel maschio. Altri effetti indesiderati segnalati sono: secchezza delle fauci, irritabilità, ansia, cefalea, tremori, sudorazione, porpora, discinesie, ipotensione posturale, reazioni di ipersensibilità e alterazioni degli enzimi epatici. Controindicazioni Ipersensibilità alla paroxetina. Pazienti con sintomi psicotici. Pazienti in terapia con MAO-I. Avvertenze Gli SSRIs aumentano il rischio di comparsa di convulsioni nei pazienti epilettici. E' possibile che il farmaco comprometta la capacità di esecuzione di compiti complessi; occorre, pertanto, soprattutto all'inizio del trattamento, che il paziente si astenga dal guidare o dall'usare macchinari se nota una diminuzione della soglia di attenzione. Il trattamento con paroxetina dovrebbe essere sospeso gradualmente. La sospensione brusca è, infatti, accompagnata da una "sindrome da sospensione" caratterizzata da vertigini, parestesie, ansia, agitazione, astenia e ipersudorazione, sintomi che possono persistere anche per settimane. Gravidanza e allattamento: mancano studi nell'uomo riguardanti l'uso di paroxetina in gravidanza. Studi condotti nell'animale da laboratorio non hanno evidenziato effetti teratogeni. Tuttavia si è rilevato un aumento di mortalità perinatale nei piccoli nati da madri che avevano assunto paroxetina nell'ultimo trimestre di gravidanza e nel post-partum. La paroxetina compare in tracce nel latte materno umano, per cui l'esposizione dei neonati non sembra essere tale da costituire controindicazione all'allattamento al seno nelle donne che assumono il farmaco. Interazioni La paroxetina inibisce il CYP2D6, pertanto potenzialmente è in grado di ridurre il metabolismo dei farmaci substrato di questo isoenzima, richiedendo di conseguenza aggiustamenti del dosaggio (ad es. in caso di somministrazione contemporanea di chinidina, che inibisce lo stesso isoenzima; di TCAs, fenotiazine o antiaritmici di classe C, ad es. propafenone, flecainide, encainide), Sindrome serotoninergica : si tratta di una sindrome caratterizzata da agitazione, mioclono, iperreflessia, ipertermia, incoordinazione. Può insorgere conseguentemente alla assunzione concomitante di un SSRI e di altri farmaci che potenziano la trasmissione serotoninergica, ad esempio MAO-I, buspirone, litio ed agonisti dopaminergici (es. bromocriptina). Pertanto tali associazioni sono controindicate. Somministrazione e dosi usuali La paroxetina è disponibile per uso orale sia sotto forma di compresse che di sospensione. Ogni ml di sospensione corrisponde a 2 mg di principio attivo. La posologia cosigliata dalla ditta nel trattamento della depressione è di 20 mg/die, eventualmente aumentabili fino ad un massimo di 50 mg/die, con aumenti graduali di 10 mg. Nel trattamento dei disturbi ossessivo-compulsivi e del disturbo da attacchi di panico, è di 40 mg/die, eventualmente aumentabili a 60 mg/die se la risposta del paziente non è soddisfacente. La dose iniziale dovrebbe essere di 10-20 mg/die e dovrebbe essere aumentata gradualmente a 40 mg. Nel disturbo da attacchi di panico un basso dosaggio iniziale comporta un potenziale minor rischio di aggravamento della sintomatologia, cosa che in genere si osserva all'inizio del trattamento farmacologico. Nel trattamento della fobia sociale, il dosaggio raccomandato è di 20 mg/die, eventualmente aumentabili gradualmente a 50 mg/die in base alla risposta del paziente. La paroxetina si è rivelata efficace quanto gli altri SSRIs nel trattamento dei disturbi depressivi. Recentemente, ne è stato registrato l'impiego nel trattamento della fobia sociale. Il dossier di valutazione comprende 4 studi a breve termine (12-24 settimane) verso placebo. In tutti e 4 gli studi, i pazienti hanno visto un miglioramento significativo dei sintomi pur rimanendo sintomatici. Mancano studi a lungo termine e di confronto con una terapia di supporto psico-comportamentale, che dovrebbe essere sempre considerata come trattamento di "prima scelta". Nei casi in cui la risposta alla sola terapia comportamentale è insoddisfacente, la paroxetina potrebbe rappresentare un complemento utile, almeno a breve termine, a migliorare la sintomatologia in alcuni pazienti. Bibliografia - Selective Serotonine Reutake Inhibitors. Drug Facts and Comparisons,918-28a. - Drugs and the treatment of psychiatric disorders: depression and anxiety disorders. Goodman & Gilman's The pharmacological basis of therapeutics 10 th edition.447-83. - Wagstaff AJ, Cheer SM, et al. Paroxetine. 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Cosa prendere di naturale al posto della paroxetina?

Antidepressivo Naturale, integratori e rimedi La depressione è una condizione che colpisce milioni di persone ogni anno. Essa è definita come un disturbo dell’umore.Diversi sono gli strumenti per contrastare la depressione, ma è obiettivo comune ricercare antidepressivi naturali che permettono di migliorare questa condizione.

• La depressione maggiore o depressione è un disturbo dell’umore molto diffuso.
• Ne soffrono circa 15 persone su 100.
• Negli Stati Uniti, il 16% degli adulti sperimenta forme depressive nel corso della vita, ma il numero di persone che riesce a trovare una terapia adeguata è molto basso (inferiore al 25%).Il disturbo depressivo può colpire chiunque a qualunque età, ma è più frequente tra i 25 e i 44 anni di età ed è due volte più comune nelle donne rispetto agli uomini.

E’ nell’età dell’adolescenza e nei giovani, dai 12 ai 24 anni, che si registra il più alto tasso di insorgenza, per la prima volta, della depressione. Questa malattia è la principale causa di decessi e disabilità nelle persone di età compresa tra i 18 e i 44 anni.

Alcune volte, la depressione si accompagna ad altre condizioni patologiche come le malattie del cuore. I pazienti, infatti, con malattie cardiovascolari e depressione sono 4,5 volte più soggetti ad avere attacchi di cuore rispetto ai pazienti cardiaci non affetti da depressione. I sintomi principali della depressione clinica sono umore depresso e/o perdita di piacere e interesse per quasi tutte le attività che prima appassionavano e davano piacere.

Molto frequentemente si presentano stanchezza, affaticamento, mancanza di energie e demotivazione, un aumento o una diminuzione significativi dell’appetito e, quindi, del peso corporeo, disturbi del sonno, difficoltà nel concentrarsi, nel mantenere l’attenzione e nel prendere decisioni.

Si pensa che la depressione sia causata da un’alterazione neurochimica a livello centrale. Tre sono i neurotrasmettitori che rivestono un ruolo centrale nella depressione: noradrenalina o norepinefrina, serotonina e dopamina. La noradrenalina controlla l’attenzione, la motivazione e i livelli di energia totali.

Di concerto con la serotonina, la norepinefrina agisce su ansietà e irritabilità. La serotonina invece regola l’impulsività ed insieme alla dopamina, controlla l’appetito, il desiderio sessuale e l’aggressività. La depressione è classificata come lieve, moderata o severa a seconda dell’intensità dei sintomi e di quanto i pazienti siano danneggiati dalla malattia.La distimia, invece è una forma di depressione cronica più lieve nei sintomi rispetto alla depressione maggiore, ma prolungata nel tempo.

1. Può, infatti, durare per 2 o più anni.
2. TERAPIA L’uso di farmaci antidepressivi e la psicoterapia sono i principali trattamenti per curare la depressione,
3. Il grado di risposta alla terapia antidepressiva varia tra il 50% e il 55%.
4. La remissione o completa assenza dei sintomi si verifica nel 35%-40% dei casi.

Nei pazienti nei quali non si osservano miglioramenti entro 2 settimane dall’inizio della terapia, si può considerare un aumento del dosaggio, sebbene questo intervento potrebbe portare ad una esacerbazione degli effetti collaterali. In tal caso, dovrebbe essere seguito un approccio diverso.

1. Il sostituire durante la terapia una molecola antidepressiva con un’altra è un metodo abbastanza comune che, in alcuni casi, si è rivelato utile.
2. Ad esempio, in pazienti nei quali non si sono osservati miglioramenti dei sintomi con la somministrazione di uno specifico inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI), la sostituzione di quest’ultimo con un’altra molecola appartenente alla medesima classe, ha portato alla remissione del paziente in tempi più rapidi.

In pazienti, nei quali anche la sostituzione del farmaco non porta ai risultati sperati, si può optare per una combinazione di molecole che agiscono a più livelli (es. antipsicotico atipico, ansiolitico o litio sono spesso somministrati in associazione con un antidepressivo).

1. M ODULATORI DELLA NEUROTRASMISSIONE Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) rappresentano la classe di farmaci d’elezione nel trattamento della depressione.
2. Hanno dimostrato nel tempo un’efficacia paragonabile ai più vecchi antidepressivi triciclici (TCA), ma con meno effetti collaterali.

I TCA e le molecole di ultima generazione agiscono su molteplici neurotrasmettitori. Gli Inibitori della ricaptazione di serotonina e noradrenalina (SNRI), spesso utilizzati in pazienti che non rispondono agli SSRI, inibiscono la ricaptazione sia della serotonina che della noradrenalina.

1. Oltre il 50% dei pazienti depressi si affida a prodotti naturali per migliorare i sintomi della depressione, la metà circa dei quali senza neppure avvisare il proprio medico.
2. Molti di questi prodotti sembrano agire controllando la neurotrasmissione e la biochimica del cervello.
3. L’erba di San Giovanni o iperico ( Hypericum perforatum L.) è il miglior “antidepressivo” naturale ad oggi conosciuto.

Esso agisce in modo simile ad alcuni farmaci antidepressivi convenzionali, inibendo la ricaptazione di serotonina, noradrenalina e dopamina.Alcuni studi ne hanno inoltre evidenziato la capacità di agire su altri composti a livello neuronale come il glutammato e l’acido gammaamminobutirrico (GABA).

1. Molti prodotti a base di iperico, presenti sul mercato, sono standardizzati in ipericina, contenuta normalmente in quantità pari allo 0,3%.
2. L’attività antidepressiva è sempre stata correlata a tale ingrediente attivo, sebbene negli ultimi anni diverse siano le evidenze scientifiche a supporto degli effetti benefici su tono dell’umore e benessere mentale dell’iperforina.

I prodotti in commercio standardizzati in iperforina, contengono questa sostanza in quantitativi che variano tra il 3% e il 5%. Se l’iperico sia realmente efficace nei casi di depressione è sempre stato oggetto di discussione a fronte dei risultati contrastanti di alcuni studi.

La maggior parte delle evidenze scientifiche supportano l’efficacia dell’ H. perforatum nel migliorare l’umore, ridurre l’insonnia e i sintomi somatici in pazienti con depressione da lieve a moderatamente severa. L’efficacia dell’iperico è comparabile a quella degli antidepressivi triciclici a basso dosaggio e degli SSRI.Due ampi studi clinici, condotti in doppio cieco con il controllo del placebo, non hanno evidenziato differenze significative tra l’assunzione dell’iperico e del placebo.Il motivo alla base di questi risultati non è stato ancora chiarito, ma potrebbe essere legato al fatto che questi due trials sono stati condotti in centri psichiatrici, a differenza dei precedenti che sono stati realizzati presso ambulatori specialistici di primo livello.

Le differenti caratteristiche dei pazienti in cura presso queste strutture potrebbe pertanto essere la causa di questi risultati contrastanti.Sulla base delle attuali evidenze scientifiche, per migliorare i sintomi, l’iperico dovrebbe essere assunto da persone affette da depressione da lieve a moderata, a dosi di 300 mg fino a tre volte al giorno.

Questo vale per i prodotti standardizzati allo 0,3% di ipericina. Per altri prodotti, diversamente standardizzati, la dose appropriata dovrebbe essere calcolata sulla base della specifica formulazione del prodotto. I prodotti a base di iperico non sono da considerare necessariamente la terapia più idonea per la depressione, in quanto, pur avendo un’efficacia paragonabile a quella dei farmaci convenzionali, non sono da meno a questi per quanto concerne gli effetti collaterali.

Non vi è, infatti, alcuna evidenza sulla miglior tollerabilità dell’erba di San Giovanni rispetto ai farmaci comunemente impiegati per la cura della depressione. Particolare attenzione deve essere posta all’assunzione di iperico in concomitanza con alcuni farmaci.

Questa pianta, infatti, è un potente inibitore del citocromo P450 3A4 (CYP3A4), la forma dell’enzima responsabile del metabolismo di più del 50% dei farmaci presenti sul mercato. L’iperico, assunto insieme ad altri farmaci, potrebbe pertanto alterare la loro funzione. Alcuni studi hanno evidenziato la capacità dell’iperico di interagire con CYP1A2 e CYP2C9, sebbene in misura minore rispetto a CYP3A4.

Il ridotto assorbimento di alcuni farmaci conseguente alla concomitante assunzione di iperico, sembra inoltre correlata all’attivazione da parte di questa pianta della glicoproteina P, una pompa ATP dipendente che favorisce il trasferimento di farmaci ed altre molecole fuori dalla cellula, diminuendone in questo modo la quantità assorbita.

• Particolare attenzione all’uso di iperico devono prestare le donne che assumono contraccettivi orali, in quanto l’ Hypericum perforatum, aumentando il metabolismo di etinil estradiolo e progestinici, può provocare emorragia da rottura, sanguinamento mestruale irregolare e gravidanze indesiderate.
• Casi di sindrome serotoninergica, dovuta ad un eccesso di attività serotoninergica a livello del sistema nervoso centrale, sono stati registrati in soggetti che assumevano prodotti a base di iperico in concomitanza con farmaci antidepressivi che agiscono inibendo la ricaptazione della serotonina.

Crisi ipertensive sono state riportate da un paziente che assumeva iperico e consumava alimenti contenenti tiramina e vino rosso. La S-adenosil-L-metionina (SAMe) è un derivato amminoacidico che l’organismo o assume attraverso alcune fonti alimentari proteiche come la carne oppure è sintetizzato per via endogena.

• Tale molecola è usata sia per il trattamento dell’osteoartrite che della depressione.
• SAMe agisce, però, in modo diverso rispetto alla maggior parte degli antidepressivi convenzionali, modificando la fluidità della membrana neuronale, i cui cambiamenti favoriscono la trasduzione del segnale trans-membrana.

Da alcuni studi è inoltre emerso che SAMe è in grado di aumentare il turnover della serotonina e di aumentare i livelli di noradrenalina e dopamina.L’efficacia di SAMe nel controllare i sintomi della depressione è paragonabile a quella degli antidepressivi triciclici.

Il trattamento con tale molecola è generalmente ben tollerato e la sua assunzione sicura a lungo termine è stata comprovata in studi su migliaia di pazienti che hanno assunto prodotti a base di SAMe per un periodo di almeno 2 anni.A fronte del fatto che SAMe abbia dimostrato di essere una buona alternativa alle terapie convenzionali nel trattamento dei sintomi della depressione, la maggior parte dei prodotti a base di questa sostanza presenti sul mercato sono tuttavia di scarsa qualità (contengono quantità molto basse dell’ingrediente attivo rispetto alla quantità dichiarata in etichetta), seppur molto costosi.

La dose abituale è di 200-400 mg di SAMe, da assumere da 2 a 4 volte al giorno. Sul mercato SAMe è disponibile in diversi sali (solfato, solfato-p-toluensolfonato o tosilato, e butandisolfonato).Quest’ultima è la forma in cui SAMe è risultato maggiormente biodisponibile e stabile.Avendo effetti serotoninergici, l’assunzione di prodotti a base di SAMe da parte di pazienti bipolari, potrebbe portare alla conversione dello stato depressivo in maniacale.

Per lo stesso motivo, l’assunzione combinata con farmaci antidepressivi SSRI potrebbe portare allo scatenamento della sindrome serotoninergica con sintomi quali agitazione, ansietà, palpitazioni, sudorazione, diarrea, etc. L’inositolo è un isomero naturale del glucosio. Anch’esso è utilizzato come rimedio naturale nel trattamento della depressione, ma agisce in modo differente rispetto agli antidepressivi convenzionali, in quanto non aumenta i livelli di neurotrasmettitori, ma riveste un ruolo di supporto nella comunicazione cellulare tra serotonina, noradrenalina e recettori colinergici.Studi preliminari suggeriscono che elevate dosi di inositolo (12 g/die), assunte per 4 settimane, possono migliorare i sintomi della depressione; tuttavia, terminato il trattamento, i sintomi tendono a ricomparire rapidamente.

Il NADH (nicotinammide adenina dinucleotide idrato) è una molecola nota per i suoi effetti benefici sulla funzione mentale come migliorare la concentrazione e la memoria. Alcuni studi in vitro, dimostrando la capacità di questa molecola di aumentare i livelli di dopamina 77, ne hanno suggerito un ruolo potenziale nel trattamento della depressione, sebbene ad oggi non esista alcuna evidenza scientifica che supporti tale effetto.

1. P RECURSORI DEI NEUROTRASMETTITORI La fenilalanina è un amminoacido essenziale che l’organismo, quindi, può assumere solo attraverso la dieta.
2. Attraverso l’enzima fenilalanina idrossilasi, l’organismo converte la fenilalanina nell’amminoacido tirosina che, a sua volta, è il precursore per la sintesi dei neurotrasmettitori “dopamina” e “noradrenalina”.

La tirosina, aumentando i livelli di neurotrasmettitori in circolo, potrebbe avere un ruolo “antidepressivo”. Una dieta priva di fenilalanina/tirosina può portare infatti allo sviluppo di sintomi depressivi in soggetti non depressi. Gli integratori alimentari a base di tirosina non sembrano tuttavia migliorare i sintomi della depressione, mentre i risultati di alcuni studi clinici preliminari suggeriscono un potenziale ruolo della fenilalanina nel combattere tale patologia, sebbene maggiori evidenze siano necessarie per confermare tale ipotesi.

La somministrazione di fenilalanina dovrebbe essere evitata da quei soggetti affetti da disordini del metabolismo di questo amminoacido, come fenilchetonuria ed alcaptonuria e da pazienti con specifiche patologie. L’assunzione di fenilalanina da parte di pazienti affetti da schizofrenia o in trattamento con farmaci neurolettici potrebbe, infatti, esacerbare la discinesia tardiva, mentre nei pazienti con morbo di Parkinson potremmo assistere ad un peggioramento del tremore, della rigidità e della sindrome “on-off”.

L-triptofano e 5-HTP (5-idrossitriptofano) sono precursori della serotonina. Evidenze scientifiche preliminari suggeriscono che assumere integratori alimentari a base di queste sostanze potrebbero aiutare a contrastare i sintomi della depressione. Studi più approfonditi sono necessari per definire la dose più idonea e l’efficacia a lungo termine.

• Pareri contrastanti circolano inoltre sulla sicurezza sia di L-triptofano che di 5-HTP.
• Nel 1989, più di 1.500 casi di sindrome eosinofilo-mialgica (EMS) negli Stati Uniti con 37 decessi sono stati correlati all’uso di Ltriptofano.
• Il 95% di questi eventi è stato associato all’uso di un integratore alimentare a base di Ltriptofano prodotto da un’azienda giapponese.

In conseguenza di ciò, l’FDA (Food and Drug Administration) americana ha ordinato il ritiro dal mercato dell’L-triptofano ed ha emanato un’allerta per limitare l’importazione da paesi esteri di prodotti a base di questa sostanza.In seguito all’adozione di tali misure, l’incidenza di EMS negli USA è rapidamente diminuita.I sintomi associati ad EMS conseguente all’assunzione di L-triptofano includono eosinofilia intensa, fatica, mialgia invalidante, neuropatia, lesioni sclerodermiformi della pelle, alopecia, eruzione cutanea e processi infiammatori a carico di articolazioni, tessuto connettivo, polmoni, cuore e fegato.

I sintomi tendono a migliorare nel corso del tempo; tuttavia, alcuni individui possono continuare a manifestare sintomi fino a due anni dopo lo sviluppo della SME e la completa risoluzione dei sintomi può anche non avvenire mai. L’esatta eziopatogenesi della malattia nei soggetti che assumono L-triptofano è ancora ignota.

Alcuni studiosi sostengono che possa essere causata dalla presenza di contaminanti. In integratori alimentari contenenti L-triptofano, è stata rilevata la presenza di più di 60 impurezze, sei delle quali sono state correlate allo sviluppo di EMS. Altri fattori scatenanti non sono tuttavia da escludere.

Sintomi di EMS si sono osservati anche in individui che non hanno mai assunto integratori alimentari a base di L-triptofano o in animali ai quali la sostanza è stata somministrata con o senza impurezze. In realtà, solo il 2% dei soggetti che hanno assunto prodotti contenenti L-triptofano hanno sviluppato EMS durante l’epidemia del 1980.

Questi dati suggeriscono, pertanto, che nell’insorgenza della sindrome eosinofilo-mialgica potrebbero essere coinvolti fattori diversi dalle impurezze. Da un’analisi condotta nel 2009 è emerso che tra i fattori che aumentano il rischio di sviluppare EMS da L-triptofano sono l’assunzione di elevate dosi della sostanza, età superiore ai 45 anni ed una specifica predisposizione genetica.

Dosi di L-triptofano pari a 4,2 grammi/die aumentano le probabilità di ammalarsi di 1,35 volte rispetto ad un’assunzione di 3 g/die. Dal 2005, anno in cui l’FDA ha riammesso i prodotti a base di L-triptofano sul mercato americano, è stato registrato un solo caso di EMS associato all’assunzione di questa sostanza.

Si tratta di un soggetto di 44 anni che ha assunto 1.500 mg/die di L-triptofano e nel quale i sintomi hanno cominciato a manifestarsi dopo 3 settimane dall’inizio del trattamento. Il meccanismo che correla tale sostanza all’insorgenza di EMS è ancora sconosciuto; tuttavia, pur non essendo l’unico fattore scatenante, nella scelta del trattamento dei sintomi della depressione è importante sapere che alcuni soggetti particolarmente sensibili all’L-triptofano possono sviluppare tale sindrome.

1. I risultati di alcuni studi suggeriscono che fosfatidilserina e L-acetilcarnitina sono in grado di alleviare i sintomi della depressione nell’anziano.
2. Studi preclinici, non confermati da trial clinici, hanno evidenziato la capacità della fosfatidilserina di aumentare i livelli di noradrenalina e dopamina.

In studi preliminari si è osservato che la L-acetilcarnitina è in grado di migliorare la trasmissione sinaptica. Ulteriori studi sono tuttavia necessari per valutare la reale efficacia di queste due sostanze nel controllare i sintomi della depressione.

A CIDI GRASSI ESSENZIALI L’olio di pesce contiene gli acidi grassi omega-3 “DHA” (acido docosaesaenoico) ed “EPA” (acido eicosapentaenoico). Si tratta di acidi grassi polinsaturi i cui meccanismi d’azione (normalizzano la struttura delle membrane cerebrali e migliorano la ricaptazione dei neurotrasmettitori) hanno un risvolto positivo sulla nostra salute.

Bassi livelli di omega-3 nel sangue e nei globuli rossi sono correlati alla depressione.L’elevato consumo di pesce, principale fonte di acidi grassi omega-3 è associato ad un basso rischio di depressione e di suicido, come confermato da dati che dimostrano come l’incidenza di questa malattia sia più bassa nei paesi dove si consumano prodotti ittici in maggiore quantità.

1. Anche integrare la dieta con olio di pesce può giovare alla salute mentale.
2. Evidenze preliminari hanno suggerito che assumere 9,6 g/die di olio di pesce può contribuire a migliorare la risposta alle terapie antidepressive convenzionali.Anche gli integratori alimentari a base di EPA possono essere un valido aiuto, come dimostrato da alcuni studi clinici in cui si è osservato un miglioramento dei sintomi della depressione in soggetti che hanno assunto 1 g/die di EPA in combinazione con farmaci convenzionali.Assumere DHA nell’ambito di una terapia convenzionale sembra invece non avere alcun effetto significativo sulla malattia.

Alcuni studi hanno evidenziato che dosi di acidi grassi omega-3 superiori a 3 g/die possono inibire l’aggregazione piastrinica provocando emorragie ed aumentando il rischio potenziale di provocare infarto emorragico. L’assunzione di integratori alimentari a base di omega-3 da parte di soggetti in terapia con farmaci anticoagulanti, potrebbe avere effetti additivi e mettere a serio rischio la vita di questi pazienti.

Tuttavia, uno studio ha evidenziato come l’assunzione di dosi da 3 g a 6 g/die di queste sostanze non influisca in modo significativo sulla coagulazione in soggetti in terapia con warfarina. Il DHEA (deidroepianandrosterone) è un ormone steroideo che il nostro organismo è in grado di sintetizzare. E’ metabolizzato in androstenedione, il principale precursore di androgeni ed estrogeni.

I livelli di DHEA sono più alti nell’uomo rispetto alla donna e declinano naturalmente con l’età in entrambi i generi.I meccanismi attraverso i quali questo ormone sarebbe in grado di controllare la depressione sono del tutto ignoti. I livelli di DHEA nei soggetti depressi possono infatti ampiamente variare; in alcuni casi non si osserva alcuna differenza con i soggetti non affetti da depressione.

Sembra che le persone anziane che soffrono di depressione abbiano più bassi livelli di DHEA quando la risposta ad un trattamento antidepressivo è stata favorevole. Alcuni studi preliminari suggeriscono che l’integrazione con DHEA può essere di aiuto nel contrastare i sintomi della depressione in alcuni soggetti; tuttavia, non vi sono dati a supporto della sicurezza di tale ormone se assunto a dosi elevate o per lungo tempo.

In alcuni casi, dosi relativamente basse di DHEA (50-100 mg/die) possono portare ad un aumento dei livelli di questo ormone superiori a quelli fisiologici, aumentando così il rischio di tumore alla prostata, al seno o di altre condizioni ormono-dipendenti.

Fino a quando non si avrà un maggior numero di dati disponibili sulla efficacia e sulla sicurezza a lungo termine di tale sostanza, l’assunzione di DHEA per controllare i sintomi della depressione è sconsigliata. Altri ormoni endogeni, come il pregnenolone e il progesterone, sono talvolta consigliati per il trattamento della depressione, sebbene non vi siano dati attendibili a supporto di tale uso.

V ITAMINE La depressione è talvolta attribuita alla carenza di vitamine, sebbene non vi siano dati a supporto dell’impiego di tali sostanze (prodotti multivitaminici, a base di vitamina C o di vitamina E) nel trattamento di tale malattia. Qualche evidenza scientifica a favore dell’impiego di vitamine nel trattamento della depressione esiste per l’acido folico, la cui presenza, secondo quanto evidenziato in alcuni studi nell’uomo, è fondamentale per la produzione di neurotrasmettitori, inclusa la serotonina.

Sembra che la carenza di acido folico sia una condizione comune nei soggetti affetti da depressione. Altri studi hanno evidenziato che un basso livello di folato nel siero o un ridotto apporto di acido folico con la dieta può aumentare il rischio di depressione. Livelli bassi di folato nel siero sembrano correlati ad un grado di risposta inferiore dei pazienti alla terapia farmacologica.

Alcune evidenze suggeriscono che assumere 500 mg/die di acido folico, in aggiunta alla terapia farmacologica convenzionale, potrebbe contribuire a contrastare i sintomi della depressione, soprattutto nelle donne. L’acido folico assunto in sostituzione della terapia farmacologica sembra invece non avere alcuna efficacia.

• L’acido folico è spesso assunto in forma di L-metilfolato, considerato la forma chimica più attiva dell’acido folico, sebbene non vi sia alcuna certezza che sia realmente la più efficace.
• Poiché la somministrazione di acido folico può mascherare la carenza di vitamina B12 favorendo la progressione del danno neurologico, è importante prima di iniziare il trattamento con acido folico controllare i livelli sierici di questa vitamina.

A LRI RIMEDI NATURALI Negli ultimi tempi sta crescendo l’interesse verso lo zafferano ( Crocus sativus L.) come possibile rimedio naturale per il trattamento della depressione. Il meccanismo attraverso cui tale pianta esplicherebbe tale effetto è ignoto, ma i risultati di alcuni studi clinici mostrano che assumere 30 mg/die di uno specifico estratto di zafferano per un periodo di 6 settimane, permette di migliorare i sintomi della malattia.

• In uno di questi studi in cui il trattamento con l’estratto di zafferano è stato confrontato con l’assunzione di 100 mg/die di un antidepressivo triciclico, è stata osservata tra i due rimedi una efficacia paragonabile.
• La dose di farmaco utilizzata come controllo positivo in questo studio è tuttavia inferiore rispetto a quella normalmente raccomandata in terapia.

In un altro trial clinico una dose di 15 mg di un differente estratto di zafferano, assunto due volte/die per 8 settimane, ha mostrato efficacia simile a 10 mg di un farmaco SSRI. Sebbene i risultati di tali studi siano promettenti, si tratta di prove preliminari che necessitano di ulteriori conferme.

Altri rimedi naturali come damiana ( Turnera diffusa Willd.), ginkgo ( Ginkgo biloba L.), glutammina, lavanda ( Lavandula angustifolia Mill.), curcuma ( Curcuma longa L.) e yohimbe sono talvolta raccomandati negli USA per il trattamento della depressione, sebbene non esista alcuna evidenza scientifica a supporto di tale attività.

Nell’UE, corteccia di yohimbe e sue preparazioni sono inserite nella parte C (sostanze sottoposte alla sorveglianza della Comunità) dell’allegato III al Reg. (CE) 1925/2006, in quanto la caratterizzazione chimica e tossicologica di tali sostanze utilizzate in alimenti derivanti dallo yohimbe non consente di trarre conclusioni definitive a favore della loro sicurezza come ingredienti alimentari.

Pertanto, in attesa di una decisione che stabilisca se consentire o meno l’impiego di corteccia di yohimbe e suoi derivati negli alimenti nell’UE, si continuano ad applicare le disposizioni nazionali (il Ministero della Salute italiano non ammette l’uso di yohimbe negli integratori alimentari – Decreto 9 luglio 2012).

C ONCLUSIONI L’iperico è stato ampiamente studiato per i suoi effetti sulla depressione. E’ risultato efficace in forme di depressione da lievi a moderatamente gravi, sebbene a causa dell’elevato rischio di interazioni farmacologiche, l’assunzione da parte di soggetti che seguono specifiche terapie (es.

Statine, anticoagulanti, contraccettivi ormonali) è strettamente sconsigliata. Un altro rimedio naturale dimostratosi efficace e sicuro anche se assunto per lunghi periodi è la S-adenosil-L-metionina (SAMe). I prodotti presenti sul mercato non sono, tuttavia, sempre di buona qualità e sono piuttosto costosi.

I precursori della serotonina, L-triptofano e 5-HTP, in alcuni studi preliminari hanno mostrato effetti benefici nel contrastare i sintomi della depressione. Finché non saranno dimostrate l’efficacia e la sicurezza a lungo termine di queste sostanze, l’assunzione da parte di pazienti depressi non è tuttavia raccomandata.

Sconsigliato è anche l’utilizzo dell’ormone steroideo DHEA, le cui evidenze sull’efficacia e sull’uso sicuro per lunghi periodi sono deboli. Gli acidi grassi omega-3, DHA ed EPA, si sono rilevati un rimedio naturale promettente contro la depressione se assunti a supporto delle terapie farmacologiche convenzionali.

Dosi elevate di queste sostanze potrebbero tuttavia aumentare il rischio dell’insorgenza di gravi effetti collaterali. Anche l’acido folico sembra avere un ruolo positivo nel migliorare i sintomi della depressione, quando usato come adiuvante della terapia farmacologica convenzionale, soprattutto nei pazienti con deficit di folato.

In tal senso potrebbe essere utile sia assumere integratori multivitaminici contenenti acido folico che integrare la dieta con alimenti ricchi di tale vitamina come agrumi, verdure a foglia verde scuro e cereali arricchiti con folati. In ogni caso, quando si assumono rimedi alternativi naturali, è importante avvisare il proprio medico, in quanto molti prodotti di origine naturale (es.

iperico, SAMe e L-triptofano), avendo effetti additivi sui farmaci con attività serotoninergica, possono peggiorare i sintomi della depressione. : Antidepressivo Naturale, integratori e rimedi

Cosa prendere per tirare su il morale?

Banane – Nella banana sono presenti elevate concentrazioni di potassio, Questo elemento è indispensabile nella regolazione della permeabilità della membrana cellulare che partecipa attivamente alla modulazione nervosa degli impulsi. L’elevata percentuale di vitamina B9 e di acido folico contenuta nella banana contribuisce a incentivare la secrezione di serotonina, considerata per antonomasia l’ormone del buonumore.

La vitamina B6 (piridossina), nota per la sua attività neuro rilassante, svolge un efficace ruolo sia calmante che antidepressivo ed è in grado di risollevare il tono dell’umore. Inoltre un costituente fondamentale di questi frutti è il triptofano, elemento precursore a sua volta della serotonina. Trattandosi di un aminoacido essenziale che l’organismo non è in grado di sintetizzare, esso deve essere introdotto con il regime alimentare.

Le endorfine, tra cui soprattutto la serotonina, sono neuromediatori coinvolti nei circuiti cerebrali di controllo sulla percettività emozionale che condiziona in maniera evidente il L’associazione tra piridossina, potassio e triptofano svolge un’azione sinergica a livello nervoso, aumentando il buonumore,

Cosa succede se si prendono gli antidepressivi senza averne bisogno?

Tumori: il corpo e la mente. Un manuale di psiconcologia per le donne che affrontano il cancro – Sei già registrato? ACCEDI I SINTOMI DELL’ASTINENZA – L’astinenza dovuta a una sospensione poco equilibrata degli antidepressivi può manifestarsi con sintomi diversi, a vari livelli: nausea, vertigini, ansia, palpitazioni, insonnia, rabbia, scarsa concentrazione,

L’insorgere di queste condizioni spesso spaventa i pazienti e li porta a cercare «conforto» nei farmaci: dando così il via a un circolo vizioso di sintomi e farmaci che può durare tutta la vita. «Uno degli errori più frequenti è quello che porta a sospendere l’assunzione di antidepressivi in autonomia, nel momento in cui si registrano i primi benefici – chiosa Fagiolini -.

Questi farmaci vanno assunti anche quando si pensa che non ce ne sia più bisogno. Lo si deve far per prevenire una possibile ricaduta, che nella maggior parte dei casi risulta più aggressiva e resistente ai trattamenti rispetto al primo episodio». Sostieni la ricerca scientifica d’eccellenza e il progresso delle scienze.

Quanto deve durare una cura con antidepressivi?

Gli psicofarmaci danno dipendenza – Come abbiamo visto, la maggior parte dei trattamenti farmacologici utilizzati in psichiatria ha una durata media di uno-due anni. Dopo tale lasso di tempo, la terapia può essere gradualmente sospesa, con mantenimento del beneficio clinico ottenuto.

• Tuttavia, occorre precisare che esistono farmaci utilizzati in psichiatria che possono causare dipendenza,
• Questi sono le benzodiazepine e le cosiddette z-drug (ad esempio il zolpidem e lo zopiclone).
• Solitamente tali farmaci vengono utilizzati per il controllo dell’ansia e per la regolarizzazione del ritmo sonno-veglia.

Vale la pena sottolineare che tali farmaci hanno un effetto sintomatologico, ovvero aiutano a controllare i sintomi senza però rappresentare un vero e proprio trattamento “curativo”. Essi possono essere utilizzati in modo appropriato per un lasso di tempo limitato (qualche settimana, di certo meno di 3 mesi in modo continuativo), quando servono ad affrontare una sintomatologia lieve, che verosimilmente si risolve in modo autonomo in pochi giorni.

tolleranza, cioè l’effetto clinico si ottiene esclusivamente incrementando progressivamente il dosaggio astinenza alla sospensione brusca del trattamento : la sindrome astinenziale da benzodiazepine è caratterizzata da fortissima ansia, quindi somiglia alla sintomatologia per cui spesso si è iniziato ad assumere tali farmaci.

Come si fa a sapere se il farmaco antidepressivo è giusto o no?

SE L’ANTIDEPRESSIVO FUNZIONA, LO SI VEDE DAL SANGUE – Per individuare precocemente il farmaco più efficace per il singolo individuo, potrebbe essere utile monitorare l’andamento di una proteina nel sangue, Più i livelli di questa sono alti, maggiore è la risposta all’antidepressivo,

1. Questo è quanto dimostrato da un gruppo di ricercatori della McGill University (Montreal), in uno studio pubblicato sulla rivista Nature Communications,
2. Gli studiosi, coordindati da Gustavo Turecki (a capo del dipartimento di psichiatria e del gruppo di ricerca sulla depressione), hanno eseguito prelievi su oltre 400 pazienti in cura con antidepressivi.

E hanno così potuto constatare che, in quelli che rispondevano bene al farmaco, i livelli ematici della proteina Gpr56 erano più elevati della norma.

Qual è l’effetto positivo di Vortioxetina sulle funzioni cognitive?

Vortioxetina nel trattamento della depressione maggiore Vortioxetine in the treatment of major depression ANDREA DE BARTOLOMEIS 1, ANDREA FAGIOLINI 2, GIUSEPPE MAINA 3 E-mail: [email protected] 1 Sezione di Psichiatria, Laboratorio di Psichiatria Molecolare, Dipartimento di Neuroscienze Scienze Riproduttive ed Odontostomatologiche, Università di Napoli Federico II 2 Dipartimento di Medicina Molecolare, Università di Siena 3 AOU San Luigi Gonzaga, Orbassano (TO); Università di Torino RIASSUNTO.

• Nonostante la depressione maggiore sia, per prevalenza, gravità delle conseguenze funzionali e delle complicanze, una patologia grave associata a rischio di cronicità, poche sono state le innovazioni farmacologiche disponibili negli ultimi anni per trattare questo disturbo eterogeneo.
• Vortioxetina è un antidepressivo con azione multimodale in quanto associa il blocco del reuptake del trasportatore della serotonina all’azione su multipli recettori serotoninergici (antagonista dei recettori 5-HT 3, 5-HT 7 e 5-HT 1D, agonista del recettore 5-HT 1A e agonista parziale del recettore 5-HT 1B ).

Una recente meta-analisi di 11 studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, in acuto (6-8 settimane) ha dimostrato l’efficacia di vortioxetina 5-20 mg/die nel trattamento della depressione, con un effetto crescente all’aumentare della dose.

1. Inoltre vortioxetina 5-20 mg/die si è dimostrata efficace sull’intero range di sintomi depressivi (come indica il miglioramento di tutti i punteggi MADRS relativi ai singoli item).
2. Vortioxetina è risultata efficace anche nel trattamento della depressione grave e con risposta non soddisfacente ad altri SSRI/SNRI, nonché nella prevenzione delle recidive.

In studi che avevano l’obiettivo di valutare l’effetto sui sintomi cognitivi associati a depressione, vortioxetina ha fornito evidenze di miglioramento delle funzioni cognitive in pazienti con episodi depressivi acuti. Vortioxetina ha un favorevole profilo di tollerabilità, con effetti molto limitati sul peso corporeo e sulla sfera sessuale.

• L’evento avverso più frequente risulta essere la nausea, peraltro transitoria.
• PAROLE CHIAVE: vortioxetina, depressione maggiore, azione multimodale, sintomi cognitivi. SUMMARY.
• Notwithstanding the high prevalence, functional burden, negative consequences and risk of chronicity of major depressive disorder, few innovative medications have been developed in recent years for the treatment of this heterogeneous disease.

Vortioxetine is a multi-modal antidepressant that functions both as serotonin transporter (SERT) inhibitor and as 5-HT 3, 5-HT 7 and 5-HT 1D receptors antagonist, 5-HT 1A receptor agonist and 5-HT 1B receptor partial agonist. A recent meta-analysis of 11 randomized, double-blind, placebo controlled, acute (6-8 weeks) treatment studies has demonstrated the efficacy of vortioxetine 5-20 mg/day in the treatment of depression, with an increasing effect associated with increasing dose.

Additionally, vortioxetine 5-20 mg/day has shown efficacy on the whole range of depression symptoms (as demonstrated by the improvement of all single-item MADRS scores). Vortioxetine has also been shown effective in the treatment of severe depression and depression with inadequate response to a previous SSRI or SNRI treatment, as well as in the prevention of relapse.

In studies designed to assess cognition in depression, vortioxetine showed evidence of improving cognitive performance in patients with acute major depressive disorder. Vortioxetine appears well-tolerated, with very limited effects on weight gain and sexual functioning.

• The most commonly occurring adverse event (nausea) was generally transitory.
• EY WORDS: vortioxetine, major depression, multi-modal action, cognitive symptoms.
• INTRODUZIONE La depressione maggiore è il disturbo mentale più comune, che colpisce 350 milioni di persone nel mondo 1 con un’incidenza globalmente in aumento.

I risultati dello studio epidemiologico World Mental Health Survey hanno dimostrato che in media circa una persona su 20 ha avuto un episodio depressivo nel corso dell’anno precedente 1, Nonostante i notevoli progressi compiuti negli ultimi decenni nella terapia farmacologica della depressione e la disponibilità di numerosi farmaci antidepressivi, la risposta al trattamento e il tasso di remissione continuano a essere inadeguati.

Un recente studio italiano cross sectional, il cui obiettivo era descrivere lo stato attuale del trattamento della depressione maggiore in Italia e che ha coinvolto 44 centri per un totale di 1.140 pazienti, ha rilevato che solo il 25,5% dei pazienti trattati con un farmaco antidepressivo in monoterapia nei sei mesi precedenti l’indagine aveva ottenuto una risposta completa e il 57,9% aveva risposto parzialmente al trattamento 2,

Altri importanti problemi irrisolti nel trattamento della depressione maggiore sono il tempo di latenza alla risposta e gli eventi avversi associati al trattamento, in primo luogo quelli a carico della sfera sessuale e del peso corporeo. Altro aspetto importante da considerare è la presenza di sintomi residui al raggiungimento della remissione o persino alla guarigione.

Tra i sintomi residui maggiormente riportati vanno evidenziati i sintomi cognitivi (alterazione delle funzioni esecutive, della memoria, della rapidità di processamento e dell’attenzione) 3, Multiple evidenze sostengono il ruolo potenzialmente rilevante della sintomatologia cognitiva nella depressione maggiore e la necessità di considerare trattamenti nuovi per questo dominio sintomatologico 4,

I pazienti con depressione maggiore possono presentare disfunzioni di tipo cognitivo per l’85-94% del tempo durante gli episodi depressivi e per il 39-44% del tempo al di fuori degli episodi depressivi acuti 3, Pazienti con depressione maggiore possono avere una riduzione di 0,5-0,7 punti di deviazione standard in test di tipo cognitivo rispetto alla popolazione generale di riferimento 5,

La presenza dei sintomi cognitivi e la loro permanenza anche nei periodi di remissione dei sintomi depressivi ha un impatto rilevante sulla funzionalità e sulla qualità di vita del paziente oltre che sul rischio di ricadute e ricorrenze 3, La ricerca di nuove molecole e di strategie terapeutiche innovative rimane quindi ancora un obiettivo prioritario del trattamento della depressione maggiore, nonostante la presenza di diverse e valide terapie antidepressive 6,

Tale strategia è stata recentemente espressa da una forum conference dell’Institute of Medicine e dei National Institutes of Health 7, Una possibile strategia per migliorare l’efficacia del trattamento antidepressivo consiste nel combinare farmaci con meccanismi d’azione diversi.

Tale strategia, tuttavia, si associa spesso alla comparsa di eventi avversi (EA). L’evoluzione delle terapie antidepressive si è spostata negli anni, dalla ricerca, prima, di una sempre maggiore selettività, specie verso il sistema serotoninergico o serotoninergico e noradrenergico insieme, verso la ricerca della multimodalità, intesa come combinazione di almeno due tipologie diverse di meccanismo d’azione in un’unica molecola in grado di superare efficientemente i limiti delle attuali terapie.

Secondo il nuovo sistema di classificazione dei farmaci psicotropi proposto da una Task Force di quattro importanti società scientifiche (European College of Neuropsychopharmacology – ECNP; American College of Neuropsychopharmacology – ACNP; Asian College of Neuropsychopharmacology – AsianCNP; e International College of Neuropsychopharmacology – CINP), vortioxetina e vilazodone (quest’ultima non disponibile in Italia) sono definiti farmaci multimodali 8 per il loro duplice meccanismo d’azione 9-11,

Vortioxetina (antidepressivo di sperimentazione farmacologica Lundbeck) è stata approvata nel 2013 dalla European Medicines Agency (EMA) 12 per il trattamento degli episodi depressivi maggiori nell’adulto, a dosi comprese tra 5 e 20 mg/die (dose iniziale raccomandata, 10 mg/die sotto i 65 anni e 5 mg/die sopra i 65 anni).

L’obiettivo di questo articolo è presentare in sintesi i dati di efficacia e sicurezza emersi dai più recenti studi clinici e analisi meta-analitiche disponibili 13-15, FARMACODINAMICA DI VORTIOXETINA Vortioxetina presenta un profilo farmacologico unico con un meccanismo d’azione multimodale che agisce su diversi sistemi neurorecettoriali 16,

Lundbeck ha istituito un programma di ricerca farmacologica con l’obiettivo di sviluppare un composto multimodale che modulasse l’attività di recettori serotoninergici 5-HT selezionati inibendo al contempo il reuptake di 5-HT mediato dal trasportatore della serotonina (SERT) 17, Sebbene la famiglia dei recettori 5-HT comprenda 14 sottotipi distinti 18,19, gli studi clinici e preclinici avevano precedentemente dimostrato la solida efficacia antidepressiva degli agonisti del recettore 5-HT 1A e degli antagonisti del recettore 5-HT 3 in combinazione con il trattamento con SSRI 17,20-22,

In breve, era stato dimostrato che il pindololo – un agonista parziale del recettore 5-HT 1A (e un antagonista del recettore β2-adrenergico) – accelera gli effetti antidepressivi degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) 21,23,

Antagonismo 5-TH 3 Studi preclinici indipendenti hanno determinato gli effetti del blocco di 5-HT 3 sulle alterazioni cognitive correlate alla depressione. Per esempio, gli antagonisti del recettore 5-HT 3, come ondansetron, riescono a contrastare le alterazioni della memoria spaziale (episodica) e della memoria paura-correlata in modelli animali di depressione e disfunzione cognitiva 24,25,

La somministrazione cronica di ondansetron nei roditori incrementa, inoltre, gli effetti comportamentali simil-antidepressivi e simil-ansiolitici degli SSRI. Una singola somministrazione di ondansetron nel ratto può potenziare l’incremento SSRI-indotto di 5-HT sinaptica nelle aree cerebrali che mediano i processi emotivi e cognitivi superiori, mentre la somministrazione cronica potenzia gli effetti antidepressivi degli SSRI 26,27,

A queste azioni farmacodinamiche ricercate, vortioxetina al contempo unisce un’attività come agonista parziale dei recettori 5-HT 1B e antagonista dei recettori 5-HT 7 e 5-HT 1D (Figura 1) 17, Studi preclinici condotti sia su sistemi in vivo che in vitro hanno dimostrato che vortioxetina si lega ai suoi target con elevata affinità, occupandoli a dosi clinicamente rilevanti 28-31,

Si ritiene che il meccanismo d’azione di vortioxetina correli con la sua attività diretta di modulazione dei recettori serotoninergici e di inibizione del trasportatore della serotonina e con una attività indiretta di modulazione della neurotrasmissione in diversi sistemi, incluso principalmente quello della serotonina ma anche quelli della noradrenalina, dopamina, istamina, acetilcolina, acido gamma-aminobutirrico (GABA) e glutammato.

Particolarmente interessante è il fatto che la somministrazione subcronica di vortioxetina genera un incremento dei livelli extracellulari di noradrenalina (NA) nella corteccia prefrontale mediale (CPFm) e nell’ippocampo. Dosi acute facilitano il rilascio di dopamina (DA), istamina e acetilcolina in diverse aree cerebrali 34,35, Da notare che, pur stimolando incrementi di DA nelle aree cerebrali coinvolte con le funzioni cognitive superiori, vortioxetina non induce variazioni associate a potenziale di abuso, non incrementando né i livelli di DA né la frequenza di firing dei neuroni dopaminergici nel nucleus accumbens 34,36, Le attuali evidenze dimostrano quindi che l’attività a livello dei recettori 5-HT selezionati complementa gli effetti di inibizione del SERT sulle funzioni neuronali, differenziando la vortioxetina dagli antidepressivi più comuni. La mancata affinità della vortioxetina per i trasportatori di NA (Ki = 113 nM) e di DA (Ki >100 nM) a concentrazioni clinicamente rilevanti 28 indica inoltre che l’aumento dei livelli di NA e di DA non è dovuto all’inibizione del reuptake di NA o DA, esponendo il farmaco a minori potenziali di effetti periferici dopaminergici o noradrenergici 28, L’azione di release in corteccia e in ippocampo di istamina dopo somministrazione cronica di vortioxetina è di particolare interesse: esistono infatti multiple dimostrazioni precliniche che sostengono un effetto di tipo procognitivo conseguente all’attivazione dei recettori istaminergici H 1 R in corteccia. Poiché uno dei meccanismi di regolazione del rilascio di istamina è quello mediato dal peptide orexina contenuto in neuroni che esprimono il recettore 5HT 1a, è stato ipotizzato che il rilascio di istamina possa essere mediato da orexina attraverso il blocco dei recettori 5HT 1a da parte di vortioxetina 37, Nell’uomo sono stati condotti due studi di tomografia a emissione di positroni (PET) usando ligandi del trasportatore 5-HT (11C-MADAM o 11C-DASB) 38,39 per quantificare l’occupazione del trasportatore 5-HT nel cervello a differenti livelli di dose. L’occupazione media del trasportatore 5-HT nei nuclei del rafe è stata approssimativamente del 50% a 5 mg/die, 65% a 10 mg/die e di oltre l’80% a 20 mg/die. Interazione tra recettori serotoninergici e glutammato Gli studi preclinici hanno dimostrato che l’effetto esercitato dalla vortioxetina sulla frequenza di firing dei neuroni 5-HT del nucleo dorsale del rafe (RD) è mediato dalla sua azione su 2 distinte popolazioni di recettori 40, Nello specifico, vortioxetina agisce attraverso gli autorecettori 5-HT 1A sui neuroni 5-HT del RD e i recettori 5-HT 3 sugli interneuroni GABAergici per influenzare direttamente e indirettamente l’attività dei neuroni del RD 41, Queste interazioni sono di rilevante significato per le interazioni di tipo intracellulare anche con altri tipi di farmaci psicotropi 42, La somministrazione cronica di vortioxetina nel ratto accelera il recupero della frequenza di firing dei neuron i serotoninergici e la desensibilizzazione dei recettori 5-HT 1A nel nucleo RD 40, Secondo Betry e collaboratori, la somministrazione di vortioxetina promuove il recupero del firing neuronale serotoninergico entro un giorno rispetto a 14 giorni dopo il trattamento con il comune SSRI fluoxetina 40, Ulteriori studi, che dimostrano come un agonista del recettore 5-HT 3 prevenga il rapido recupero della frequenza di firing del rafe dorsale, supportano anche un ruolo centrale dell’antagonismo 5-HT 3 di vortioxetina. Più specificamente, si ritiene che l’antagonismo di vortioxetina ai recettori 5-HT 3 inibisca l’attività degli interneuroni GABAergici (di per sé inibitori) sui neuroni piramidali e quindi attivando questi ultimi aumenti il rilascio di glutammato da parte degli stessi 17,40, Tale effetto sugli interneuroni GABAergici e di conseguenza sui neuroni glutammatergici è specifico: infatti si manifesta non in tutti gli strati corticali, ma solo in quelli più superficiali (strati 2 e 3 nell’animale da esperimento) e a livello sottocorticale 43,44, Al contrario, l’incubazione con un agonista del recettore 5-HT 3 stimola incrementi transitori della trasmissione GABAergica, un effetto che è bloccato dalla somministrazione concomitante di vortioxetina 44, Recenti studi di elettrofisiologia confermano ulteriormente il ruolo del blocco recettoriale 5-HT 3 per ottenere gli effetti di vortioxetina sugli interneuroni inibitori e l’attività a valle sui circuiti piramidali e indicano che tale effetto è svincolato dal reuptake della serotonina, dal momento che la somministrazione di escitalopram non evoca la medesima attivazione dei neuroni glutammatergici 45, In sintesi questi studi confermano la possibilità che una parte dell’effetto antidepressivo di vortioxetina possa potenzialmente ascriversi a un’azione glutammatergica; a questo proposito va sottolineato che, sebbene con meccanismi farmacodinamici e di signaling diversi, tale azione pone vortioxetina tra i farmaci potenzialmente modulatori, oltre che di sistemi monoaminergici, anche del sistema glutammatergico, la cui disregolazione a livello recettoriale e di trasduzione del segnale postsinaptico è considerata di significativa rilevanza nella fisiopatologia della depressione maggiore 46-48, Anche in questo caso si dovrebbero tenere presenti tali interazioni, di rilevante significato, per le interazioni di tipo intracellulare con altri tipi di farmaci psicotropi 42, Da ultimo, si prevede che anche l’attività di vortioxetina sui recettori 5-HT 1B, 5-HT 1D e 5-HT 7 possa potenzialmente contribuire alla modulazione delle funzioni emotive e cognitive 34,35, Nel loro complesso, questi risultati differenziano in maniera sostanziale vortioxetina dagli attuali trattamenti farmacologici e dimostrano l’importanza di interagire con molteplici sistemi neurali – attraverso le azioni concertate del SERT e di sottotipi recettoriali distinti – nel trattamento della depressione (Figura 2).

In riferimento alle potenzialità di tipo metaplastico di vortioxetina, studi preclinici in vivo e in vitro dimostrano un effetto significativo di vortioxetina nella modulazione positiva della crescita dendritica anche solo dopo una settimana di trattamento; tali risultati, quantunque iniziali e da interpretarsi con cautela, indicano un’importante azione di tipo transinaptico e sull’architettura neuronale che dovrà essere specificata ulteriormente e sottolinea possibili implicazioni di modificazione della plasticità neuronale da parte di questo antidepressivo 49,50,

Infine recenti studi di espressione genica hanno dimostrato che vortioxetina è in grado di regolare la neuroplasticità a livelli intracellulari multipli anche attraverso l’induzione di geni precoci quali Arc che, con funzioni di regolazione della trascrizione in regioni cerebrali specifiche, modula i programmi di plasticità anche dopo l’induzione per un effetto probabilmente perdurante oltre l’induzione acuta 51,

FARMACOCINETICA DI VORTIOXETINA Le caratteristiche farmacocinetiche di vortioxetina sono state determinate in un’ampia serie di studi 52,53, L’attività farmacologica di vortioxetina è dovuta alla molecola non modificata. La sua farmacocinetica è lineare e proporzionale alla dose quando vortioxetina è somministrata a dosi comprese tra 2,5 e 60 mg in monosomministrazione giornaliera 12,54,

• Vortioxetina è assorbita lentamente ma in modo adeguato dopo somministrazione orale e il picco di concentrazione plasmatica (C max ) è raggiunto entro 7-11 ore.
• Dopo somministrazioni multiple di 5, 10 o 20 mg/die, sono stati osservati valori medi di C max tra 9 e 33 ng/ml.
• La biodisponibilità assoluta è del 75%.

L’assunzione di cibo non sembra influenzare la farmacocinetica di vortioxetina 33, L’emivita media terminale è approssimativamente di 66 ore e le concentrazioni allo steady-state sono tipicamente raggiunte entro due settimane dalla somministrazione 12,54,

• Nella lunga emivita di vortioxetina potrebbe risiedere il razionale del basso o inesistente rischio di sindrome da sospensione in caso di brusca interruzione del farmaco 12,
• Il volume apparente di distribuzione di vortioxetina è approssimativamente di 2.600 l, il che indica un’estesa distribuzione extravascolare 33,

Vortioxetina si lega ampiamente alle proteine plasmatiche (98-99%) e il legame appare indipendente dalle concentrazioni plasmatiche del farmaco 33, Vortioxetina è ampiamente metabolizzata nel fegato, principalmente attraverso l’ossidazione mediata dagli isoenzimi del citocromo P450, CPY2D6, CYP3A4/5, CYP2C19, CYP2C9, CYP2A6, CYP2C8 e CYP2B6, e la successiva coniugazione con l’acido glucuronico.

CYP2D6, tuttavia, è il principale enzima che catalizza il metabolismo di vortioxetina al suo metabolita primario, un acido carbossilico farmacologicamente inattivo. I metabolizzatori lenti del CYP2D6 presentano una concentrazione plasmatica di vortioxetina che è approssimativamente due volte più elevata di quella dei metabolizzatori rapidi.

Vortioxetina non inibisce e non induce gli enzimi microsomiali epatici del citocromo P450. Vari studi sono stati condotti in volontari sani per valutare le potenziali interazioni farmacocinetiche tra vortioxetina e farmaci cosomministrati, prendendo in considerazione inibitori, induttori o substrati dei vari isoenzimi del citocromo P450 52,

Questi studi hanno identificato alcune interazioni potenzialmente rilevanti. In particolare, nei recenti studi di Chen et al.52 in volontari sani, sono stati osservati un aumento dei livelli di vortioxetina quando il farmaco è stato cosomministrato con bupropione (inibitore del CYP2D6 e substrato del CYP2B6), con fluconazolo (inibitore del CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A) e con ketoconazolo (inibitore del CYP3A e della P-glicoproteina) e una diminuzione dei livelli di vortioxetina quando il farmaco è stato cosomministrato con rifampicina (un induttore ad ampio raggio degli isoenzimi CYP).

Secondo gli autori, tuttavia solo le interazioni con bupropione e rifampicina potrebbero essere clinicamente rilevanti al punto da richiedere un aggiustamento della dose di vortioxetina. Di particolare interesse clinico sono inoltre le associazioni di vortioxetina con antiaggreganti o anticoagulanti.

Non sono stati osservati, rispetto al placebo, effetti significativi sui valori di INR (International Normalized Ratio), di protrombina o R-/S-warfarin a seguito della co-somministrazione di dosi multiple di vortioxetina con dosi stabili di warfarin in volontari sani. Inoltre, non sono stati osservati effetti inibitori significativi, rispetto al placebo, sull’aggregazione piastrinica o sulla farmacocinetica dell’acido acetilsalicilico o dell’acido salicilico, in seguito alla co-somministrazione di 150 mg/die di acido acetilsalicilico dopo dosi multiple di vortioxetina in volontari sani 55,

Valutazioni farmacocinetiche condotte su specifiche popolazioni di soggetti (anziani, soggetti con insufficienza renale o epatica) hanno evidenziato una generale buona sicurezza d’uso di vortioxetina. Dopo una singola dose di 10 mg di vortioxetina, l’esposizione al farmaco è risultata aumentata solo in misura modesta (fino al 30%) in pazienti con insufficienza renale (valutata come lieve, moderata o grave con la formula di Cockcroft-Gault) rispetto ai controlli sani.

• In pazienti con malattia renale terminale, dopo una singola dose di vortioxetina solo una ridotta frazione di vortioxetina è stata perduta in corso di dialisi (AUC e C max sono stati, rispettivamente, inferiori del 13% e 27% rispetto ai controlli).
• In entrambe le popolazioni non sono quindi necessari aggiustamenti della dose di vortioxetina 33,

Anche in pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (Child-Pugh A o B), dopo assunzione di una singola dose di 10 mg di vortioxetina, non sono state osservate alterazioni dei parametri farmacocinetici del farmaco (variazioni dell’AUC inferiori al 10%).

Non sono quindi richiesti aggiustamenti specifici della dose in questi pazienti; vortioxetina non è stata invece studiata in pazienti con insufficienza epatica grave, nei quali la cautela d’uso è certamente auspicabile 33, In soggetti sani anziani (età ≥65 anni) l’esposizione a vortioxetina (C max e AUC) dopo l’assunzione di dosi multiple di 10 mg/die è risultata aumentata fino al 27% rispetto a controlli di età inferiore a 45 anni.

Pertanto la dose minima efficace di vortioxetina (5 mg una volta al giorno) deve essere sempre utilizzata come dose iniziale nei pazienti di età ≥65 anni 33, EFFICACIA ANTIDEPRESSIVA DI VORTIOXETINA IN ACUTO (6-8 SETTIMANE) L’efficacia antidepressiva di vortioxetina nel trattamento della depressione maggiore è stata dimostrata per la prima volta nello studio di Alvarez et al.56,

1. Questo studio multicentrico, randomizzato, controllato con placebo, è stato condotto in 426 pazienti con diagnosi di depressione maggiore, randomizzati al trattamento per 6 settimane con vortioxetina 5 mg/die, 10 mg/die, placebo o venlafaxina XR (225 mg/die).
2. I risultati di questo studio hanno fornito la “proof of concept” dell’efficacia di vortioxetina nel trattamento della depressione maggiore avendo riportato, per entrambi i dosaggi utilizzati, una riduzione del punteggio totale MADRS (endpoint primario dello studio) dopo 6 settimane significativamente maggiore rispetto al placebo (–5,9 e –5,7 rispettivamente per i dosaggi 5 e 10 mg/die; p˂0,0001).

È stato quindi intrapreso un esteso programma di studi clinici internazionali della durata di 6-8 settimane (più di 6.700 pazienti in totale), controllati generalmente con placebo, ma che in alcuni casi prevedevano anche la presenza di un gruppo attivo di controllo (venlafaxina XR 225 mg/die o duloxetina 60 mg/die).

Dopo alcune meta-analisi pubblicate in anni precedenti 57-59, una meta-analisi di 11 studi clinici a breve termine, per una durata massima fino a 8 settimane 56,60-70, nella popolazione di pazienti adulti depressi è stata effettuata di recente dal gruppo di Thase 15 per valutare l’entità e il rapporto dose-efficacia delle dosi registrate di vortioxetina (5-20 mg/die).

Le caratteristiche al basale dei pazienti inclusi nella meta-analisi sono riassunte nella Tabella 1. Degli 11 studi clinici, alcuni includevano anche un braccio di trattamento con un farmaco attivo, in particolare venlafaxina XR 225 mg/die in uno studio e duloxetina 60 mg/die.

L’outcome primario era la variazione rispetto al basale del punteggio della scala MADRS. Le differenze dal placebo sono state analizzate utilizzando il metodo MMRM (Mixed Model for Repeated Measurements). Gli endpoint secondari hanno incluso i punteggi dei singoli item della scala MADRS, i tassi di risposta (definita come una riduzione di almeno 50% del punteggio della scala MADRS), i tassi di remissione (definita come MADRS ≤10) e i punteggi della scala Clinical Global Impression (CGI).

La meta-analisi mostra che le dosi di vortioxetina 5, 10 e 20 mg/die sono associate a una significativa riduzione del punteggio totale della scala MADRS (Δ –2,27, p=0,007; Δ –3,57, p˂0,001; e Δ –4,57, p˂0,001, rispettivamente) rispetto al placebo, con un evidente effetto dose-risposta.

Gli effetti di 15 mg/die (Δ –2,60; p=0,105) non erano invece significativamente differenti dal placebo (Figura 3). L’assenza di significatività per la dose 15 mg/die è da attribuire con buona probabilità al limitato campione statistico: questa dose fu somministrata infatti a un ridotto numero di pazienti e in soli tre studi clinici (di cui due condotti negli Stati Uniti).

Vortioxetina 10 e 20 mg/die sono state inoltre associate, nella popolazione di pazienti adulti, a significative riduzioni del punteggio di 9 su 10 item della scala MADRS (Figura 4). Negli studi clinici considerati nella meta-analisi di Thase et al.15 vortioxetina è stata associata a tassi sia di risposta che di remissione significativamente più alti vs placebo.

Nello specifico, i gruppi trattati con vortioxetina 5 mg, 10 mg e 20 mg hanno mostrato tassi di risposta significativamente maggiori in confronto al gruppo placebo (placebo, n=655/1783 ; vortioxetina 5 mg, n=496/989, p=0,002; 10 mg, n=501/1026, p˂0,001; 15 mg, n=202/436, p=0,080; 20 mg, n=412/799, p˂0,001).

Per quanto riguarda i tassi di remissione, la differenza rispetto al gruppo placebo è risultata significativa per i gruppi trattati con vortioxetina 10 mg e 20 mg (placebo, n=425/1783 ; vortioxetina 5 mg, n=304/989, p=0,188; 10 mg, n=310/1026, p˂0,001; 15 mg, n=125/436, p=0,189; 20 mg, n=258/799, p=0,002).

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Efficacia di vortioxetina nella depressione grave È noto che circa il 50% dei pazienti con diagnosi di depressione è affetto da malattia grave 70, definita in genere da valori di MADRS ≥30 e Hamilton Depression Rating Scale a 24 item (HAMD 24 ) ≥24. Episodi di depressione grave o molto grave sono predittivi di un decorso cronico di malattia, tempi di remissione lunghi, maggiore rischio di ricaduta, minor numero di giorni/anno senza sintomatologia depressiva e un maggiore livello di disabilità 71-83, Nonostante questa sottopopolazione di pazienti necessiti tipicamente di un trattamento di maggiore intensità e durata, gli studi clinici disegnati specificamente per questi pazienti sono pressoché assenti. Il programma di studi a breve termine effettuati con vortioxetina e controllati con placebo prevedeva la valutazione dell’efficacia del farmaco anche nei pazienti con depressione maggiore di grado grave. Nello studio di Alvarez et al.56 uno dei criteri di inclusione era un punteggio MADRS ≥30 al basale. Oltre a risultare, come detto, significativamente più efficace del placebo in termini di variazione del punteggio totale MADRS dal basale a 6 settimane (endpoint primario), vortioxetina alla dose di 5 mg e di 10 mg ha determinato benefici statisticamente significativi rispetto al placebo già presenti dalla prima settimana di trattamento per le variazioni del punteggio HAMD 24 e dalla seconda settimana per le variazioni del punteggio MADRS 56, Inoltre, nei gruppi di pazienti trattati con vortioxetina sono state ottenute percentuali di risposta (diminuzione ≥50% dal basale del punteggio totale MADRS) e di remissione (punteggio MADRS ≤10 a 6 settimane) significativamente superiori rispetto a placebo: per la risposta, 72% e 77% rispettivamente con vortioxetina 5 e 10 mg/die vs 52% con placebo (p<0,01); per la remissione, 54% e 57% rispettivamente con vortioxetina 5 e 10 mg/die vs 32% con placebo (p<0,01) 56, Efficacia nei pazienti con depressione e ansia Livelli elevati di ansia nei pazienti con depressione maggiore sono fattori prognostici negativi 71,84 e indicatori di ricaduta precoce di malattia 85, Spesso, anche quando i pazienti rispondono positivamente al trattamento antidepressivo, la sintomatologia ansiosa permane 86,87, Numerosi trial clinici controllati con placebo, condotti nell'ambito del programma di studi clinici volto a valutare l'efficacia di vortioxetina, hanno incluso anche pazienti con elevata sintomatologia ansiosa alla valutazione iniziale 56,60-62,65,66,88, Una recente meta-analisi di questi studi ha confermato l'efficacia di vortioxetina 5, 10 e 20 mg/die sui sintomi ansiosi associati a depressione, con una variazione statisticamente significativa del punteggio HAM-A rispetto al basale: –1,64 punti (p=0,022), –2,04 (p=0,003) e –2,19 punti (p=0,027), rispettivamente per le dosi di 5, 10 e 20 mg/die 89, Pazienti anziani I dati a disposizione sul trattamento antidepressivo nel paziente anziano sono piuttosto scarsi. Proprio per questa scarsità di dati, lo studio randomizzato in doppio cieco, condotto dal gruppo di Katona 88, che ha valutato l'efficacia di vortioxetina rispetto a placebo in pazienti anziani con depressione maggiore, è di particolare interesse. Sono stati arruolati pazienti di età ≥65 anni, con un episodio di depressione maggiore in atto della durata di almeno 4 settimane, che avevano manifestato almeno un precedente episodio di depressione maggiore prima dei 60 anni e con un punteggio totale MADRS ≥26. I pazienti dovevano inoltre avere al basale un punteggio MMSE (Mini-Mental State Examination) ≥24 (compatibile con assenza di forme di demenza). Questi pazienti (n=453) sono stati randomizzati a un trattamento in doppio cieco di 8 settimane con vortioxetina 5 mg/die, duloxetina 60 mg/die (inserito come gruppo di controllo attivo interno) o placebo. La variazione dal basale a 8 settimane del punteggio HAMD 24 rappresentava l'endpoint primario di efficacia. Questo studio ha dimostrato che vortioxetina è significativamente più efficace del placebo in termini di miglioramento dei sintomi depressivi sia a 6 che a 8 settimane come evidenziato dalla differenza del punteggio HAMD 24 tra i due bracci rispettivamente di –2,1 (p=0,024) e –3,3 punti (p=0,0011). Anche duloxetina è risultata significativamente superiore al placebo, dato questo che convalida lo studio. Dopo 8 settimane di trattamento, ha raggiunto una risposta (definita come diminuzione ≥50% dal basale del punteggio HAMD 24 ) il 53,2% dei pazienti trattati con vortioxetina 5 mg/die contro il 35,2% (p<0,01) di quelli trattati con placebo e ha ottenuto la remissione (definita da un punteggio HAMD 17 ≤7) il 29,2% dei pazienti del gruppo vortioxetina contro il 19,3%, dei pazienti del gruppo placebo (p <0,05). Pazienti con risposta non soddisfacente ad altri SSRI/SNRI Tutte le principali linee guida 80,90,91 raccomandano, nei pazienti che non rispondono a un trattamento con SSRI o con inibitori della ricaptazione di serotonina e noradrenalina (SNRI), il passaggio a un antidepressivo che agisce con un differente meccanismo d'azione 92, Ciò nonostante, sono pochi gli studi che abbiano confrontato l'efficacia di trattamenti antidepressivi in pazienti con risposta insoddisfacente alla terapia di prima linea. Ciò rende particolarmente rilevanti i dati ottenuti dallo studio di confronto diretto (condotto all'interno del programma di trial clinici volto a valutare l'efficacia di vortioxetina) tra vortioxetina e agomelatina, un antidepressivo approvato in Europa il cui meccanismo d'azione è distinto da quello degli SSRI/SNRI (agisce come agonista dei recettori MT1 e MT2 della melatonina e come antagonista dei recettori serotoninergici 5-HT 2C ) 92, Cinquecentouno pazienti con depressione maggiore e risposta insufficiente a una monoterapia della durata di almeno 6 settimane con dosi adeguate di SSRI (citalopram, escitalopram, paroxetina, sertralina) o SNRI (duloxetina o venlafaxina) sono stati randomizzati a un trattamento di 12 settimane con vortioxetina (10-20 mg/die) o agomelatina (25-50 mg/die). Il passaggio dagli SSRI/SNRI ai trattamenti dello studio è stato diretto. Nel corso dell'ultima settimana prima dell'inizio dello studio le dosi di SSRI/SNRI sono state, tuttavia, ridotte gradualmente fino a raggiungere la dose terapeutica minima. L'endpoint primario era rappresentato dalla variazione del punteggio MADRS dal basale a 8 settimane. Fra gli endpoint secondari di efficacia vi erano i tassi di risposta e remissione, il punteggio HAM-A, la valutazione della gravità della malattia, del miglioramento globale, della disabilità, della qualità della vita e della produttività. È stata effettuata prima un'analisi di non-inferiorità (margine di non inferiorità predefinito, +2 punti del punteggio MADRS) e successivamente di superiorità per confermare la robustezza dei risultati. Il trattamento con vortioxetina è risultato non inferiore ad agomelatina, determinando una riduzione del punteggio MADRS di –16,5 vs –14,4 punti (p=0,0018). Inoltre vortioxetina è risultata significativamente superiore di –3,1 punti (IC95% da –4,6 a –1,7; p<0,0001) ad agomelatina. La superiorità di vortioxetina rispetto ad agomelatina è stata confermata anche dall'analisi degli endpoint secondari di efficacia. I tassi di risposta e di remissione, in particolare, sono risultati significativamente superiori con vortioxetina rispetto ad agomelatina già a 8 settimane e si sono confermati tali anche a 12 settimane: a questo timepoint, il 69,8% dei pazienti trattati con vortioxetina mostrava una risposta MADRS e il 55,2% era in remissione, contro rispettivamente il 56,0% e il 39,4% dei pazienti trattati con agomelatina (Figura 5).

Nel gruppo di pazienti con sintomi ansiosi al basale, entrambi i trattamenti hanno migliorato il punteggio HAMA nel corso dello studio, ma vortioxetina è risultata significativamente più efficace di agomelatina a partire dalla quarta settimana di somministrazione (p<0,05). Vortioxetina infine ha migliorato significativamente la funzionalità, la qualità della vita correlata alla malattia e la produttività in maniera più marcata rispetto ad agomelatina 92, Infine, con riferimento a pazienti non responder a precedenti trattamenti con antidepressivi, è da sottolineare che nel 2016 uno studio anche di farmacoeconomia su richiesta del National Institute for Health and Care Excellence (NICE) britannico ha indicato vortioxetina come possibile farmaco di scelta nelle forme che non hanno risposto a due precedenti trattamenti farmacologici con antidepressivi 93, EFFICACIA A LUNGO TERMINE DI VORTIOXETINA L'efficacia e la sicurezza di vortioxetina a lungo termine sono state valutate sia in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di prevenzione delle ricadute, sia nell'estensione in aperto di alcuni studi clinici randomizzati e controllati con placebo 94-98, Nello studio di prevenzione delle ricadute, 630 pazienti con un episodio in atto di depressione maggiore di durata ≥4 settimane, almeno un precedente episodio depressivo e un punteggio totale MADRS ≥26, sono stati arruolati e trattati per 12 settimane in aperto con una dose flessibile di vortioxetina (5-10 mg/die). I pazienti in remissione (MADRS ≤10) sia a 10 sia a 12 settimane sono stati quindi randomizzati e trattati per 24-64 settimane in doppio cieco con vortioxetina 5 o 10 mg/die (n=206) oppure placebo (n=194) 94, La variabile principale di efficacia era il tempo alla ricaduta (punteggio totale MADRS ≥22) durante le prime 24 settimane del trattamento in doppio cieco. Alla settimana 12 del periodo in aperto, aveva risposto al trattamento (miglioramento del punteggio MADRS dal basale ≥50%) il 75,7% dei pazienti e il 68,7% aveva raggiunto la remissione (MADRS ≤10). Dopo 24 settimane di trattamento in doppio cieco, la percentuale di pazienti che avevano avuto una ricaduta è risultata significativamente minore nel gruppo trattato con vortioxetina (13%) rispetto al placebo (26%, p=0,0013) evidenziando un dimezzamento del rischio di ricaduta con vortioxetina rispetto al placebo (Hazard Ratio - HR 2,01; IC95% da 1,26 a 3,21, p=0,0035) (Figura 6). Questo risultato è stato confermato dall'analisi secondaria di efficacia che nell'intero periodo di trattamento in doppio cieco (64 settimane) ha dimostrato percentuali di ricaduta significativamente inferiori con vortioxetina rispetto al placebo: 15% con vortioxetina vs.30% con placebo (HR 2,09; IC95% da 1,35 a 3,23, p=0,001). Nonostante l'obiettivo primario delle estensioni in aperto degli studi randomizzati e controllati con placebo fosse la valutazione della sicurezza e della tollerabilità a lungo termine di vortioxetina, anche questi studi hanno confermato il mantenimento nel tempo o addirittura una tendenza all'ulteriore miglioramento dei risultati di efficacia ottenuti a 6-8 settimane, come pure un aumento progressivo dei tassi di riposta e di remissione 95,96,98-100,

EFFICACIA SUI SINTOMI COGNITIVI L’efficacia di vortioxetina sui sintomi cognitivi della depressione – già dimostrata in studi preclinici – è stata confermata da una serie di studi clinici randomizzati. Lo studio di Katona et al.88, oltre a valutare l’efficacia e la sicurezza di vortioxetina nei pazienti anziani, comprendeva anche un’analisi esplorativa predefinita degli effetti del trattamento antidepressivo sulle funzioni cognitive, spesso compromesse nel paziente anziano depresso. A tale scopo sono stati somministrati al basale e dopo 8 settimane di terapia i test RAVLT (Rey Auditory Verbal Learning Test) e DSST (Digit Symbol Substitution Test) che, oltre a consentire una valutazione rapida e obiettiva, sono in grado di indagare le aree più sospette di compromissione cognitiva nel paziente depresso (RAVLT valuta la memoria e l’apprendimento verbale, DSST indaga le funzioni esecutive, la memoria di lavoro, la velocità psicomotoria e l’attenzione). Vortioxetina 5 mg/die è risultata significativamente superiore al placebo nel migliorare il punteggio RAVLT e DSST (p<0,05), a differenza di duloxetina che ha prodotto solo un miglioramento del punteggio RAVLT 17, Gli effetti osservati nell'analisi esplorativa di Katona et al.88 sono stati studiati in maniera più dettagliata da McIntyre et al.68 in uno studio randomizzato e controllato con placebo, che ha valutato gli effetti di vortioxetina 10 e 20 mg/die sulla funzione cognitiva in pazienti di età compresa tra 18 e 65 anni, affetti da depressione maggiore ricorrente e con in atto un episodio di depressione maggiore di durata ≥3 mesi; al basale i pazienti dovevano inoltre avere un punteggio MADRS ≥26. L'endpoint primario di efficacia era costituito da un punteggio composito comprendente il DSST e il RAVLT. La funzione cognitiva è inoltre stata valutata, al basale e alle settimane 1 e 8, mediante i seguenti test: Trail Making Test A/B (TMT-A, velocità di processamento; TMT-B, funzione esecutiva); Stroop test (congruente e incongruente: funzione esecutiva); Simple reaction time task (SRT, velocità di processamento); e Choice reaction time task (CRT, attenzione). Entrambe le dosi di vortioxetina si sono dimostrate significativamente superiori al placebo nel migliorare il punteggio composito dei test DSST e RAVLT dal basale a 8 settimane (p<0,0001). Vortioxetina 10 e 20 mg/die è risultata significativamente superiore al placebo nel migliorare anche le misure secondarie di efficacia. Anche in questo studio, come in quello di Katona et al., è stata condotta una path analysis per escludere che gli effetti sulla funzione cognitiva fossero una conseguenza degli effetti antidepressivi del trattamento (in questo studio la path analysis era prespecificata). Dopo correzione per l'effetto sul punteggio MADRS, entrambe le dosi di vortioxetina sono risultate associate a un miglioramento della performance nei test cognitivi, dimostrando che l'effetto sulla funzione cognitiva è indipendente da quello sulla depressione. A conferma di ciò, un'analisi post hoc ha mostrato a 8 settimane con entrambe le dosi di vortioxetina un miglioramento della funzione cognitiva nei pazienti che non avevano risposto al trattamento antidepressivo o che avevano raggiunto la remissione 101, L'efficacia di vortioxetina alla dose flessibile di 10-20 mg/die sulla funzione cognitiva è stata infine valutata in uno studio in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo, condotto in Europa e negli Stati Uniti su 602 pazienti di età compresa tra 18 e 65 anni, affetti da depressione maggiore e da disfunzione cognitiva auto-riferita 102, Lo studio comprendeva anche un braccio trattato con duloxetina 60 mg/die, come farmaco di riferimento. Anche in questo studio vortioxetina, a differenza di duloxetina, si è dimostrata significativamente superiore al placebo sulla variazione del punteggio DSST (p=0,019), che rappresentava l'endpoint primario. Riguardo agli endpoint secondari chiave, sia vortioxetina che duloxetina si sono associate a miglioramenti statisticamente significativi tanto della misura soggettiva della funzione cognitiva riferita dal paziente (valutata mediante Perceived Deficit Questionnaire o PDQ attenzione/concentrazione e pianificazione/organizzazione) (p<0,001) quanto della gravità della malattia (Global Clinical Impression o CGI) rispetto al placebo. Infine, vortioxetina è risultata significativamente superiore al placebo, a differenza di duloxetina, nel migliorare il punteggio UPSA (University of San Diego Performance-based Skills Assessment, una misura oggettiva di funzionalità del paziente). Una recente meta-analisi su tutti e tre gli studi precedenti dell'utilizzo di vortioxetina verso placebo e, separatamente, su due studi aventi come farmaco di riferimento duloxetina ha riassunto l'efficacia di vortioxetina per i sintomi cognitivi della depressione sottolineandone l'effetto "indipendente", quello propriamente antidepressivo 103, SICUREZZA E TOLLERABILITÀ Complessivamente dagli studi clinici su vortioxetina è emerso un profilo di sicurezza e tollerabilità favorevole 11,16,104, L'aggiornamento più recente è fornito da Baldwin et al.105, che hanno analizzato i dati di sicurezza e tollerabilità di tutti gli studi pubblicati, sia randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo sia in aperto, relativi al trattamento con vortioxetina (5-20 mg/die) di pazienti con depressione maggiore. Nell'analisi sono stati considerati 11 studi a breve termine controllati con placebo del programma di trial clinici volto a valutare l'efficacia di vortioxetina (alcuni dei quali includevano un gruppo attivo di controllo trattato con venlafaxina XR 225 mg/die o duloxetina 60 mg/die) e cinque studi di estensione in aperto di trial randomizzati controllati con placebo. Gli eventi avversi (EA) segnalati in corso di trattamento negli 11 studi a breve termine sono riassunti nella Tabella 2. L'EA più frequente nei pazienti trattati con vortioxetina, a tutte le dosi, è risultata la nausea, tendenzialmente di intensità lieve o moderata e che tendeva a regredire dopo le prime due settimane di trattamento. L'incidenza di nausea, a differenza di quella di vomito, stipsi, diarrea e inappetenza, è risultata dose-correlata (Figura 7). Negli studi a breve termine controllati con placebo l'incidenza di acatisia, irrequietezza e iperattività psicomotoria è risultata di 0,6% nel gruppo placebo, 0,7% in tutti i gruppi di trattamento con vortioxetina (5-20 mg), 1,8% nel gruppo venlafaxina XR e 1,9% nel gruppo duloxetina. L'incidenza di discinesia (inclusi spasmi muscolari e tic) è stata di 0,3% nel gruppo placebo, 0,3% nei gruppi vortioxetina 5-20 mg, 0% nel gruppo venlafaxina XR e 0,3% nel gruppo duloxetina, mentre quella di eventi associabili a ostilità/aggressività è stata pari a 2,5% (placebo), 1,6% (vortioxetina 5-20 mg), 0% (venlafaxina XR) e 2,1% (duloxetina). Nei pazienti trattati con vortioxetina nessuno degli eventi associabili a ostilità/aggressività ha avuto un'incidenza superiore a quella rilevata nei pazienti che hanno ricevuto placebo. Un solo paziente trattato con vortioxetina, su un totale di 3018, ha presentato ipomania e nessuno ha manifestato mania 105,

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Anche riguardo all’insonnia il profilo di tollerabilità di vortioxetina è risultato favorevole, con un’incidenza di 4,0% (placebo), 2,0-5,1% (vortioxetina 5-20 mg), 15,9% (venlafaxina XR) e 8,1% (duloxetina) 105, Le disfunzioni della sfera sessuale sono manifestazioni comuni nei pazienti con disturbi psichiatrici, inclusa la depressione, ma possono anche essere un effetto collaterale della terapia farmacologica, che ha come conseguenza una ridotta aderenza al trattamento 106,

1. I risultati degli studi clinici analizzati da Baldwin et al.
2. Indicano che la percentuale di pazienti con disfunzioni sessuali associate al trattamento con vortioxetina è confrontabile con quella dei gruppi placebo e inferiore a quella riportata con altri farmaci antidepressivi (nelle donne, 0,6-1,1% con vortioxetina 5-20 mg rispetto a 0,7% con placebo, 4,8% con venlafaxina XR e 1,2% con duloxetina; negli uomini, 2,8-3,6% con vortioxetina 5-20 mg rispetto a 1,6% con placebo, 21,6% con venlafaxina XR e 11,7% con duloxetina) 105,

Anche in uno studio recente che ha confrontato specificamente gli effetti di vortioxetina e di escitalopram sulla funzione sessuale in adulti con depressione maggiore già in trattamento con SSRI e che manifestavano disfunzione sessuale farmaco-correlata 107, lo switch a vortioxetina si è associato a un miglioramento significativamente maggiore rispetto a quello a escitalopram del punteggio CSFQ-14 (Changes in Sexual Functioning Questionnaire Short Form): 8,8±0,64 vs 6,6±0,64; p=0,013.

1. In tre degli studi a breve termine considerati 61,63,67 è stata utilizzata la scala Discontinuation Emergent Signs and Symptoms (DESS) per valutare gli eventuali sintomi da sospensione del farmaco nei pazienti che avevano completato la terapia.
2. Vortioxetina è stata sospesa repentinamente alla settimana 8, mentre i pazienti trattati con duloxetina nei primi due degli studi citati hanno ridotto la dose del farmaco da 60 mg alla settimana 8 a 30 mg alla settimana 9, passando al placebo alla settimana 10.

Alla settimana 9 il punteggio DESS totale per vortioxetina era pari a 1,41 (10 mg), 1,58 (15 mg) e 1,58 (20 mg), rispetto a 0,96 (placebo) e 1,33 (duloxetina); alla settimana 10 il punteggio DESS totale era rispettivamente di 1,60, 1,60 e 1,56 per le tre posologie di vortioxetina, rispetto a 1,19 (placebo) e 2,85 (duloxetina).

• Questi risultati sono in accordo con l’incidenza di EA riportata nei tre studi durante il periodo di sospensione del trattamento 105,
• Il trattamento con vortioxetina, al contrario di quello con altri farmaci utilizzati nel trattamento della depressione maggiore, non incide sul peso corporeo dei pazienti.

Durante il trattamento a breve termine, la variazione ponderale media dal basale alla settimana 6/8 è risultata simile per i pazienti trattati con placebo (+0,1 kg) e con vortioxetina a tutte le dosi (da –0,1 a +0,1 kg). Un aumento clinicamente significativo del peso (definito come aumento ≥7% rispetto al basale) è stato riportato da una percentuale di pazienti trattati con vortioxetina compresa tra 0% (15 mg) e 1,2% (10 mg) rispetto a 0,6% del gruppo placebo.

Viceversa, una riduzione clinicamente significativa del peso (≥7% rispetto al basale) è stata osservata nello 0,2% (5 mg)-1,3% (20 mg) dei pazienti trattati con vortioxetina rispetto a 0,6% del gruppo placebo 105, In termini di rischio cardiovascolare, negli studi clinici a breve termine non sono state evidenziate alterazioni clinicamente rilevanti della pressione arteriosa nei pazienti trattati con vortioxetina 5-20 mg, con un’incidenza di ipertensione pari a 0,7%, rispetto a 0,6% del placebo, e un’incidenza di innalzamento della pressione arteriosa pari a 0,4%, rispetto a 0,6% del placebo 105,

In un ampio studio che ha valutato l’effetto di vortioxetina sull’intervallo QT in 340 uomini sani 108, non è stato rilevato alcun impatto negativo sulla ripolarizzazione cardiaca dopo somministrazioni multiple di vortioxetina a dose sia terapeutica (10 mg) sia sovraterapeutica (40 mg).

Questo dato è confermato dall’analisi degli studi a breve termine che riporta un valore medio dell’intervallo QTcF alla settimana 8 pari a 408 ms sia nel gruppo placebo sia nei gruppi vortioxetina 5-20 mg; ciò corrisponde a una variazione media dal basale alla settimana 6/8 di –0,65 ms (placebo) rispetto a –0,1 ms (vortioxetina 5-20 mg).

Questi dati indicano che con ogni probabilità vortioxetina non ha alcun effetto sulla ripolarizzazione cardiaca 105, Il profilo di sicurezza di vortioxetina è stato confermato a lungo termine dagli studi di estensione in aperto. In particolare, la variazione ponderale media dall’inizio degli studi a breve termine fino all’ultima valutazione degli studi di estensione è stata di +0,8 kg nei 1297 pazienti che hanno ricevuto vortioxetina 5 e 10 mg e di +0,7 kg nei 1105 pazienti trattati con vortioxetina 15 mg e 20 mg.

• Considerando solo il periodo degli studi di estensione, la variazione ponderale è stata di +0,8 kg (5-10 mg) e +0,5 kg (15-20 mg).
• Anche l’incidenza di EA cardiovascolari è risultata limitata negli studi di estensione (1,8% ipertensione e 0,9% innalzamento della pressione arteriosa) 105,
• Vortioxetina è risultata ben tollerata anche negli anziani.

Nello studio di Katona et al.88 in pazienti di età ≥65 anni, i tassi di interruzione dello studio per EA sono risultati pari al 5,8% con vortioxetina 5 mg/die, 9,9% con duloxetina 60 mg/die e 2,8% con placebo. La nausea è stata l’unico EA riportato con un’incidenza significativamente superiore (21,8%) a quella riscontrata nel gruppo placebo (8,3%).

Gli EA gravi sono risultati rari (1/156 nel gruppo vortioxetina, 1/151 nel gruppo duloxetina, e 4/145 nel gruppo placebo). Il profilo di tollerabilità favorevole, in particolare per quanto riguarda la bassa incidenza di disfunzione sessuale e l’effetto non significativo sul peso corporeo, come emerge dai primi studi a lungo termine, può favorire l’aderenza al trattamento con vortioxetina, fattore importante per il successo terapeutico 11,

Infatti, negli studi clinici il tasso di interruzione del trattamento per EA è risultato complessivamente basso nei pazienti trattati con vortioxetina (max 11%) e paragonabile a quello dei pazienti del gruppo placebo. Nello studio proof-of-concept di Alvarez et al.56, per esempio, il tasso di interruzione del trattamento per EA è stato del 2,7% e 6,9%, rispettivamente con vortioxetina 5 e 10 mg/die, del 3,8% con placebo e del 14% con venlafaxina.

CONCLUSIONI Vortioxetina è un nuovo farmaco antidepressivo caratterizzato da un meccanismo d’azione multimodale, diverso da quello degli altri antidepressivi, che combina un effetto di inibizione del SERT e un’azione diretta su diversi recettori 5-HT. Attraverso questo meccanismo multimodale, si ritiene che vortioxetina, oltre a potenziare l’attività serotoninergica, moduli altri sistemi neurotrasmettitoriali coinvolti nella regolazione del tono dell’umore e in altre funzioni che possono essere alterate nel corso della depressione maggiore, tra cui la funzione cognitiva 11,104,

Vortioxetina è stata approvata nel 2013 dall’EMA per il trattamento degli episodi depressivi maggiori grazie a un ampio programma di sviluppo clinico comprendente 13 studi di breve durata, 5 estensioni a lungo termine di un anno e uno studio di prevenzione delle ricadute.

L’efficacia e la sicurezza di vortioxetina sono state globalmente studiate in un programma clinico che ha incluso più di 6.700 pazienti con depressione maggiore, dei quali più di 3.700 trattati con vortioxetina in studi a breve termine (≤12 settimane). A gennaio 2015, il programma di sviluppo clinico di vortioxetina, ulteriormente esteso, comprendeva in totale oltre 9.700 arruolati e un’esposizione totale di oltre 3.450 pazienti-anno 109,

L’efficacia dose-dipendente, alle dosi di 5-20 mg/die, è stata dimostrata attraverso una meta-analisi 15 che ha evidenziato un effetto completo su tutti i sintomi della depressione, inclusi i sintomi cognitivi sui quali, specificamente, vortioxetina ha dimostrato un effetto esteso ai domini delle funzioni esecutive, della concentrazione, dell’attenzione, della memoria e della velocità psicomotoria 68,

In base ai risultati degli studi clinici randomizzati sia a breve che a lungo termine (fino a 52 settimane), si può indubbiamente affermare che vortioxetina sia efficace nei pazienti con depressione maggiore anche severa, nella depressione associata ad ansia, nei pazienti non responder ad altre terapie antidepressive.

Vortioxetina si è dimostrata efficace anche nel trattamento della depressione maggiore nei pazienti anziani, in base ai risultati di uno studio randomizzato che ha reclutato specificamente questo tipo di popolazione 88, Vortioxetina presenta un profilo farmacocinetico favorevole caratterizzato da: esposizione lineare e dose-dipendente, moderata biodisponibilità orale (75%) non influenzata dall’assunzione di cibo, prolungata emivita di eliminazione (66 ore), ridotto potenziale di interazioni farmacologiche rispetto ad altri antidepressivi 12,

• Dagli studi clinici è emerso un profilo di sicurezza e tollerabilità favorevole, con un ridotto impatto negativo sulla sfera sessuale e sul peso corporeo, oltre che a livello cardiovascolare, confermato anche nei pazienti anziani 88,105,
• In conclusione, vortioxetina rappresenta una nuova opzione terapeutica per la depressione maggiore, per molti versi innovativa nel meccanismo d’azione, con efficacia dimostrata in studi a breve e lungo termine anche in popolazioni di pazienti diverse per età e caratteristiche sintomatologiche, con potenziale efficacia sui sintomi cognitivi della patologia e adeguato profilo di tollerabilità.

Conflitto di interessi : la presente rassegna è stata supportata da Lundbeck Italia relativamente alle attività di medical writing. L’assistenza editoriale e di medical writing, comprendente la formattazione e l’editing per la presentazione alla rivista, nonché la ricerca bibliografica, è stata fornita da Springer Healthcare Communications, che ne ha incaricato la dott.ssa Rossana D’Alessandro, medical writer indipendente.

Lundbeck ha concepito l’idea iniziale della rassegna insieme agli autori. Questi hanno realizzato il testo col supporto del medical writer e revisionato tutte le bozze del manoscritto avendo pieno controllo sui contenuti. BIBLIOGRAFIA   1. Marcus M, Yasamy MT, van Ommeren M, Chisholm D. (2012). Depression.

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Qual è il miglior farmaco per curare l’ansia?

Elena Riboldi — Agenzia Zoe Sintesi della letteratura 28/02/2019

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Esistono numerose scelte efficaci, che appartengono a diverse classi di farmaci, per il trattamento del disturbo d’ansia generalizzato. Duloxetina, pregabalin, venlafaxina ed escitalopram sono più efficaci del placebo e ben tollerati. Sertralina, fluoxetina e buspirone sono possibili alternative di prima linea, anche se le evidenze a sostegno del loro impiego sono limitate dalle dimensioni del campione dei trial,

Descrizione dello studio

Grazie a una revisione sistematica della letteratura sono stati identificati 89 studi randomizzati (pubblicati tra il 1994 e il 2017) in cui erano stati testati 22 farmaci su pazienti con disturbo d’ansia generalizzato (n=25.411). Gli esiti primari erano efficacia (variazione nel punteggio sulla scala di Hamilton : range 0-56, punteggio più alto = sintomi più severi) e accettabilità (interruzione dello studio per ogni causa). L’efficacia è espressa come differenza media (DM) rispetto alla baseline; l’accettabilità come odds ratio (OR). È stata condotta una metanalisi a rete a effetti casuali.

Risultati principali

Sono risultati più efficaci del placebo, con una buona accettabilità: duloxetina (DM -3,13; IC95% da -4,13 a -2,13), pregabalin (DM -2,79; da -3,69 a -1,91), venlafaxina (DM -2,69, da -3,50 a -1,89), escitalopram (DM da 2,45; da -3,27 a -1,63). Sono risultati più efficaci del placebo, con una buona accettabilità, ma testati su un campione limitato di pazienti: mirtazapina, sertralina, fluoxetina, buspirone, agomelatina. La quetiapina è risultata il farmaco più efficace (DM -3,60; IC95% da -4,83 a -2,39), ma poco tollerata rispetto al placebo (OR 1,44; IC95% 1,16-1,80). Anche paroxetina e benzodiazepine sono risultate efficaci, ma poco tollerate rispetto al placebo. Il rischio di reporting bias è stato giudicato basso.

Limiti dello studio

Gli studi inclusi nell’analisi sono stati condotti in settings molto vari.

Perché è importante

Gli studi randomizzati confrontano efficacia e tollerabilità di un farmaco rispetto a quelle del placebo o di un comparatore attivo, una metanalisi a rete degli studi randomizzati permette confronti multipli. Secondo la metanalisi a rete, se B è meglio di C e A è meglio di B, allora A è meglio di C (anche se queste due opzioni non sono mai state confrontate direttamente). Questo è lo studio più completo sulle opzioni farmacologiche oggi disponibili per il trattamento del disturbo d’ansia generalizzato. Per ridurre il bias di pubblicazione, sono stati inclusi anche studi registrati, ma non pubblicati.

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